КОМБИНИРОВАННАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ И КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА

Здесь рассказывается о принципиально новом подходе терапии сахарного диабета 1 типа с помощью высокотехнологичных методов, последствий сахарного диабета 1 типа лиц старше 18-ти лет, разработанного сотрудниками Канадского института регенеративной медицины (Торонто, Онтарио) и проводимого на клинической базе в России (Москва) www://regmed.ca/stem-cell-therapy/

Обратите внимание, что терапия с помощью разных типов стволовых клеток, с разным принципом их получения и применения пациентов до 18 лет проводится на клинических базах в Королевстве Таиланд. Подробнее о них рассказывается на главной странице нашего сайта в рубрике: «Стволовые клетки» и внизу этой страницы.

Работы проводятся в рамках КИ: «Исследование  безопасности   и   эффективности   персонализированной адоптивной  иммунотерапии   при   сахарном   диабете   1 -го  и  2 типа c клональным гемопоэзом с неопределенным потенциалом».

АЛГОРИТМ ДЕЙСТВИЙ И МАРШРУТИЗАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ

Рассмотрение представленной медицинской документации по электронной почте (заочно);

Консультация on-line (заочно);

Заключение договора на абенементное консультативное обслуживание на срок от 36 месяцев для дианмического наблюдения и коррекции. Налоговоый вычет не представляется.

Межклинический консилиум — по итогам решение о госпитализации на 1 этап 10-14 дней;

В некоторых случаях, 1 и 2 этапы могут быть объединены, что сокращает время проведения программы.

Заключение договора на оказание медицинских услуг в условиях стационара. Предоставляется налоговый вычет, оформляется больничный лист.

Госпитализация, обследование, составление и согласование плана терапии.

При отсутствии противопоказаний варианты:

  • стимуляция и мобилизация аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) пациента или супрессивная иммунотерапия (теплизумаб или др. препараты);
  • супрессивная иммунотерапия (теплизумаб или др. препараты) или стимуляция и мобилизация аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток пациента;

Отправка ГСК в специальную лабораторию для выявления клонального гемопоэза с помощью генетических и протеомных тестов, срок выполнения исследования 60 дней. По итогам анализов и консилиума, госпитализация на 2 этап 10-14 дней варианты:

  • при наличии клонального гемопоэза проведение адоптивной иммунотерапии, включая трансплантацию аутологичных ГСК;
  • при отсутствии клонального гемопоэза комбинированная терапия: трансплантация ГСК с/без иммуносупрессивной терапией;

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ, СТОИМОСТЬ КРАТКО:

Общее время нахождения в стационаре с интервалом 60 дней:

Первый этап 14 дней.

Второй этап 14 дней.

Палаты могут быть выбраны разного уровня, за исключением времени стимуляции и мобилизации клеточного материала (требуется специальная палата).

БЕЗОПАСНОСТЬ: в медицине нет абсолютно безопасных манипуляций, но многочисленные ретроспективные исследования за последние 15 лет показали три осложнения при выполнении клеточной терапии: кратковременное повышение температуры тела (37 С) на 1-2 часа; неприятные ощущения в области введения в течение 5-10 минут и кратковременные диспептические нарушения (запор). Это все. Никаких доказанных тяжелых последствий, гибели пациентов вопреки измышлений журналистов не было.

www.hindawi.com/journals/jdr/2020/5740923/

stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-021-02342-5

ПОДРОБНЕЕ О ПРЕДСТАВЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Вопреки распространенному заблуждению о неизлечимости сахарного диабета 1 типа, за последние 5 лет опубликованы в самых авторитетных научных журналах данные клинических исследований на людях (в том числе детях) свидетельствующие о переводе в стойкую ремиссию пациентов с сахарным диабетом 1 типа в том числе с серьезными осложнениями и не использующих инсулинотерапию. В том числе и вследствие предлагаемых методов:

Иммунологический баланс связан с клиническим исходом после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при сахарном диабете 1 тип. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275376/

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.00167/full

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток модулирует иммунокомпетентные клетки и улучшает функцию β-клеток у пациентов с впервые выявленным диабетом 1 типа.

doi: 10.1210/jc.2011-2188

Сброс компартмента Т-клеток при аутоиммунных заболеваниях с помощью трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

 doi: 10.3389/fimmu.2018.00767

От болезни и гетерогенности пациентов к прецизионной медицине при диабете 1 типа.

doi: 10.3389/fmed.2022.932086

Гемопоэтические стволовые клетки при диабете 1 типа.

doi: 10.3389/fimmu.2021.694118

Оценка иммунных альтернаций и их корреляции с терапевтическими результатами трансплантации аутологичных мезенхимальных и аллогенных фетальных стволовых клеток у больных сахарным диабетом 1 типа: протокол исследования.

doi: 10.1007/s40200-020-00716-9

Да, просто введение ГСК (реинфузия) собственных (аутологичных) гемопоэтических стволовых клеток уже может привести в ряде случаев к длительной ремиссии, которая может развиваться в течение 5 лет.

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.694118/full

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896841118301823?via%3Dihub

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00767/full

Клиническое исследование clinicaltrials.gov www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00315133

При этом, мы используем более эфективные и безопасные методы иммуносупрессии: www.mdpi.com/2073-4409/10/2/278/htm

Но, во-первых: ГСК малочисленны в кровотоке и не могут использовать свою иммунорегуляторную функцию в полной мере (поэтому реинфузия ГСК устраняет этот недостаток):

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141886/

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24256874/

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27401837/

Во-вторых, ГСК часто повреждена на геномном и протеомном уровне. Если изучить у таких пациентов гены клональности и протеомику ГСК мы увидим  аутоиммунный профиль молекулярно-биологического повреждения ГСК . Поэтому сначала нужно этот клон патологических ГСК блокировать и попытаться добиться поликлональности гемопоэза, вместо существующего. Вот почему в нашей программе рассматривается два варианта терапии.

Почему стоит вопрос о комбинированной терапии?

Т-клетки (CD8) в лимфатическом узле служат стволовыми клетками, которые продолжают восстанавливать запас аутореактивных Т-клеток в поджелудочной железе. Новое исследование дало ответ на давнюю загадку, почему аутореактивные Т-клетки не истощаются так же, как опухолеспецифические Т-клетки: они постоянно заменяются.

Фактически, именно постоянная замена самореактивных Т-клеток представляет собой аутоиммунное заболевание диабета; если бы Т-клетки не были заменены, они не смогли бы вызвать заболевание, потому что умирают слишком быстро.  

www.nature.com/articles/s41586-021-04248-x

ПОЛИКЛОНАЛЬНОСТЬ

В организме здорового человека при рождении имеется 50 000-200 000 ГСК и они в этом количестве постоянно обновляются до 25-30 лет. В раннем возрасте ГСК находятся в вилочковой железе, селезенке, костном мозге. После 25-30 лет в организме взрослого человека  наступает переход исключительно на костномозговое кроветворение. С этого времени новых клеток не образуется. И запас начинает истощаться. Каждая клетка  в миллиардах клеток крови одного человека формирует свой клон клеток потомков, которые формируют все клетки иммунитета и клетки  циркулирующей крови. Одновременная работа до 1000 клонов ГСК в костном мозге формирует многообразие клеток крови, которое обеспечивает здоровье  и долголетие человека. Одновременная системная работа многих клонов ГСК в  крови одного человека и называется поликлональностью. Каждый клон ГСК при проведении геномного анализа имеет свою специфику , хотя все они имеют один геном у них разные экзомы и эпигенетические особенности по которым их легко отличить друг от друга. С возрастом процесс поликлональности меняется. Кроме того, он изменен у здоровых и больных.

Кроветворные стволовые клетки или мультипотентные клетки-предшественники (HSC/MPPs) накапливают в среднем 17 мутаций в год после рождения и теряют 30 пар оснований в год длины теломер. Гематопоэз у здоровых взрослых моложе 65 лет массивно поликлональный, с высоким клональным разнообразием и стабильной популяцией из 20 000–200 000 HSC/MPP, равномерно способствующих продукции крови. Напротив, гемопоэз у лиц старше 75 лет показал резкое снижение клонального разнообразия. У каждого из пожилых субъектов 30–60% гемопоэза приходилось на 12–18 независимых клонов, каждый из которых вносил вклад в 1–34% продукции крови. Большинство клонов начали свою экспансию до того, как субъекту исполнилось 40 лет, но только 22% имели известные драйверные мутации. Анализ полногеномной селекции показал, что от 1 из 34 до 1 из 12 несинонимичных мутаций были движущими факторами, которые накапливались с постоянной скоростью на протяжении всей жизни и затрагивали больше генов, чем выявлено при раке крови. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9177428/

Более того, изменение клональности клеток костного мозга напрямую связано с этиологией возрастных изменений при атеросклерозе. doi.org/10.1101/2022.01.18.476756

Репертуар TCR CD8 + T-клеток остается относительно олигоклональным, и одни и те же доминантные клоны TCR можно наблюдать до и после аТГСК без заметных клинических последствий. Это говорит о том, что эти CD8 + Т-клетки не являются аутоиммунными или неспособны индуцировать активность заболевания после трансплантации. CD4 + Т-клетки характеризуются полным обновлением репертуара TCR, и особенно повышенное разнообразие TCR для регуляторных Т-клеток кажется важным для успешной индукции ремиссии после трансплантации. www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00767/full

Направления коррекции:

  • адоптивная иммунотерапия ГСК;
  • генная терапия ex vivo;
  • старческая система кроветворения может быть восстановлена ​​за счет молодой мобилизованной периферической крови, ГСК. МикроРНК в секретируемых микровезикулах ответственны за улучшение гемопоэтических функций за счет увеличения экспрессии генов, нацеленных на MYC и E2F, и снижения экспрессии p53.

www.aging-us.com/article/203689/text

ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ И ТЕРАПИЯ

Одновременно с выше указанными высокотехнологичными методами терапии используются традиционные. Как показывают данные клинических исследований, ремиссия наступает в разное время у разных пациентов от нескольких недель до, в среднем, пяти лет. Все это время вас будут наблюдать наши специалисты в рамках договора на абонементное консультативное обслуживание амбулаторно, не требующее госпитализации решая не менее серьезные проблемы:

Состояние микробиома (кишечника) является критичным, так как микробиом кишечника является частью иммунной системы и имеет прямую связь с развитием и течением аутоиммунного заболевания. Мы проводим коррекцию состояния микробиома на основе NGS секвенирования микробиоты. По опубликованным данным, минимальное время восстановления микробиома составляет не менее 8 месяцев. Более того, установлено, что в организме здорового человека и пациентов с сахарным диабетом 1 типа микробиом отличается количественно и качественно. Мы разработали и совместно с компанией NOBELlife выпускаем серийно специальные пищевые продукты:

  • пребиотик на основе резистентного крахмала с фитодобавками для вытеснения патогенной микрофлоры;
  • пребиотик на основе двух видов грибов и резистентного крахамала для восстановления здоровой микрофлоры именно у диабетиков-экспериментальные модели полностью вылечивали СД 1 типа за 4 недели только за счет ремоделирования микробиома. www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464618301476

Установлено, что нейроны кишечника CART+ являются достаточными и необходимыми для модуляции глюкозы в крови через глюкорегуляторные органы. Эти нейроны, в свою очередь, находятся под сильным влиянием микробиоты кишечника. 

science.sciencemag.org/content/early/2020/08/26/science.abd6176

Ниша стволовой клетки. Стерильное воспаление и инсулит.

Помимо «перегрузки» иммунной системы непосредственно с помощью иммунных клеток, необходимо создать и поддерживать особые условия ниши — того, что окружает клетку.

Воспаление регулирует гемопоэтические стволовые клетки и их нишу. Кроветворные стволовые клетки (ГСК) находятся в костном мозге и поддерживаются специализированной микросредой, нишей для поддержания покоя ГСК. Чтобы справиться с гемопоэтическим равновесием, нарушенным во время воспаления, HSCs активируются из состояния покоя прямо или косвенно, чтобы генерировать более зрелые иммунные клетки, особенно клетки миелоидного происхождения. В процессе пролиферации и дифференцировки ГСК постепенно теряют способность к самообновлению. Обширное воспаление может вызвать истощение/старение ЗКП и злокачественную трансформацию.

Воспалительный стресс возникает из разных источников. Стерильное воспаление относится к немикробными источниками, такими как поврежденные или умирающие клетки, которые высвобождают провоспалительные цитокины или иммуногенные антигены. Несбалансированный метаболизм может привести к чрезмерным окислительно-восстановительным реакциям, которые генерируют высокореактивные химические вещества, такие как активные формы кислорода (АФК) и оксид азота (NO), и запускают иммунные реакции. Источники окружающей среды, такие как ультрафиолетовое или радиационное воздействие, могут способствовать окислительному стрессу в коже, кишечнике и гемопоэтических стволовых клетках. Потребление алкоголя, ожирение, хронические заболевания и старение также являются важными факторами, способствующими воспалению. www.mdpi.com/1422-0067/23/3/1125/htm

Мы разработали и выпускаем как серийные, так и персонифицированные препараты для предупреждения и снижения системного стерильного воспаления.

КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 типа до 18 лет

Мы предлагаем четыре разные комбинированные технологии терапии сахарного диабета 1 типа у детей и подростков, использующие разные стволовые клетки, способы их получения, места введения. Ниже будет рассказано о доступных в настоящее время технологиях (на момент ковидных ограничений работы были приостановлены, мы ожидаем возобновление всех программ до нового года).

ТЕХНОЛОГИЯ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ АУТОЛОГИЧНЫМИ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ МОБИЛИЗОВАННЫМИ ИЗ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Клеточная терапия стволовыми клетками сахарного диабета 1 типа у детей и подростков

В данном случае описывается самый простой и безопасный вариант терапии, когда у пациента проводится незначительный забор жировой ткани с последующей мобилизацией стволовых клеток, «активации» физическими методами и инфузии (капельницы). Может проводиться на фоне «мягкой» иммуносупрессивной терапии препаратами золота или mab- препаратами. Процесс занимает от 30 до 45 дней. Опыт более 5-ти лет. Проводится детям и подросткам до 18-ти лет в условиях стационара (1 день) и амбулаторно 1-3 дня. Полное сопровождение переводчика, организация проживания, визовая поддержка. Разработано в коллаборации с Канадским Институтом регенеративной медицины (Онтарио). Подробнее: www.CIRM.co