Схема, иллюстрирующая ключевые иммунотерапевтические средства, которые были протестированы в условиях СД1, и их мишени для иммунных клеток. Многие иммунотерапевтические средства нацелены на маркеры, экспрессируемые Т-клетками, другие нацелены на В-клетки или цитокины. Иммунотерапия может также воздействовать на регуляторные Т-клетки (Treg), например, на IL-2, который помогает расширять и усиливать подавление Treg, предотвращая разрушение островковых β-клеток. Иммунотерапия выделена красным цветом со стрелками, указывающими на их цели. Хотя показано, что В-клетка взаимодействует с Т-клеткой CD28, этот сигнал костимуляции может исходить от CD80/86 других иммунных клеток, таких как макрофаги и дендритные клетки.
Подробнее в книге профессора кафедры экспериментальной медицины Канадского института регенеративной медицины (Торонто, Онтарио) Юрия Захарова:
Ниже представлена информация для специалистов, информация для пациентов в разделе: «Запись на прием». Гарантии предоставляются только на качество медицинских процедур выполняемые в условиях стационара/дневного стационара в рамках лицензии на право медицинской деятельности.
Комбинированная терапия (клеточная, генная, иммунотерапия) проводится на определенном этапе (стадии/фазе) заболевания и/или в случае неполного ответа на базовую терапию в течение 36-и месяцев независимо от возраста.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Иммунотерапия позволяет остановить аутоиммунный процесс. Это можно сделать совершенно различными способами:
- репрограммирование иммунной системы с помощью стволовых клеток;
- репрограммирование иммунной системы с помощью методов ТКМ (это научная дисциплина, не путать с народной медициной);
- иммунносупрессорная терапия фармпрепаратами (Теплизумаб, Ауранофин др.);
- персонифицированные вакцины и новые препараты («Иммунокин»). Примечание: «Иммунокин» не сертифицированный в РФ препарат используется только в наших зарубежных клиниках. Имеются ограничения и противопоказания;
- модификация микробиома за счет специально разработанных препаратов (Патент РФ) восстанавливающий микробиом кишечника.
Мы предлагаем только безопасные методы.
Одно из самых перспективных направлений терапии сахарного диабета 1 типа является иммунотерапия. Подробнее о наших программах иммунотерапии:
Существуют разные подходы:
— иммунорегуляторная;
— вакцины;
— репрограммирование иммунокомпетентных клеток биологическими/физическими методами;
В целом, иммунотерапевтический подход можно условно разделить на антигенспецифический и антигеннеспецифический. Под антигенспецифической иммунотерапией понимают создание иммунологической толерантности к собственным антигенам путем селективной инактивации аутореактивных Т-клеток, не нарушая нормальную функцию иммунной системы. Инсулин, глутаматдекарбоксилаза (ГДК), аутоантигены (ауто АГ) глиальных клеток считаются наиболее ранними предикторами развития СД 1 типа. Учитывая, что на сегодняшний день главный антиген, отвечающий за запуск аутоиммунной агрессии при СД 1 типа, не определен, для создания вакцин было выбрано несколько ауто АГ. Стратегия вакцинации при СД 1 типа основана на использовании либо всего антигена, либо наиболее иммуногенного эпитопа антигена.
Существует два вида антигеннеспецифической иммунотерапии: рекомбинантными моноклональными антителами к CD3 (анти-CD3 мАТ) и рекомбинантным рецепторным антагонистом интерлейкина 1 (IL-1RA).
Проведение иммуносупрессивной терапии при СД 1 остается очень сложной задачей. Удачные трансплантации компании Vertex Pharmaceuticals имеют две серьезные проблемы: недолгая ремиссия до 1 года и необходимость проведения иммунотерапии подавляющей иммунитет. Учитывая, что сам по себе сахарный диабет повышает вероятность онкозаболеваний, то на фоне подавленного иммунитета этот процесс еще более опасен.В тоже время, есть другие перспективные препараты, которые мы используем в ряде случаев в экспериментальных работах вполне успешно и безопасно. Диметилфумарат — препарат, используемый при терапии рассеянного склероза и Ковид-192 Анти-CD40-лигандом (CD40L), ограничивает атаки иммунной системы на бета-клетки поджелудочной железы. CD40L используется для замедления прогрессирования БАС (Лу Герига).
www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.08.21251316v1
diabetesjournals.org/diabetes/article/55/9/2437/13270/CD40-CD40-Ligand-Interaction-Activates
ТАРГЕТНАЯ ИМУМНОТЕРАПИЯ ДЛЯ ЛИЦ С HLA-DQ8
МЕТИЛДОПОЙ
Молекулы основного комплекса гистосовместимости
II класса (МНС II) связаны с рядом аутоиммунных заболеваний, в частности, при
сахарном диабете 1 типа молекула DQ8 участвует в патогенезе заболевания в 60%
случаев. Исследователи из США (David A. Ostrov, Aaron W. Michels et al.) в
течение 10 лет искали и испытывали вещество, блокирующее антиген DQ8, in vitro
и in vivo. Искомым веществом оказалась метилдопа, используемое уже более 50 лет
антигипертензивное лекарственное средство. Полученные данные показывают, что
терапевтическая блокировка антигена DQ8 предотвращает начало заболевания,
останавливает критические взаимодействия между T и B-клетками, уменьшает
тканеспецифическое разрушение поджелудочной железы и поддерживает толерантность
к глюкозе при введении на более поздних стадиях развития диабета. После
успешных испытаний in vitro и на животных моделях проведено исследование 1b
фазы. Оценивали лечение метилдопой у 20 DQ8-положительных участников с сахарным
диабетом 1 типа в возрасте 18-46 лет с продолжительностью диабета не более 2
лет и сохраненной эндогенной секрецией инсулина. Продолжительность исследования
составила 12 недель, тестировались различные дозы препарата. У 17 из 20
участников произошло подавление представления антигена DQ8 не менее чем на 40%,
причем эффект прекращался после отмены препарата.
www.jci.org/articles/view/97739
Модуляция патогенного ответа Т-клеток с антигенспецифической пептидной иммунотерапией дает возможность восстановить иммунный гомеостаз и предотвратить дальнейшее разрушение тканей.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836708/
ИММУНОТЕРАПИЯ ПРОИНСУЛИНОВЫМ ПЕПТИДОМ
stm.sciencemag.org/content/9/402/eaaf7779.full
КОМБИНИРОВАННАЯ КЛЕТОЧНАЯ/ИММУНОТЕРАПИЯ (Bortezomib) ДИАБЕТА 1 ТИПА
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3736230/
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ИНТЕРЛЕЙКИНЫ И СД 1 ТИПА
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5253293/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5125295/
СТРАТЕГИИ ИММУНОТЕРАПИИ СД 1 ТИПА
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860878/
ПРЕВЕНТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ДЕТЕЙ С СД 1 ТИПА
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2752911/
КОМБИНИРОВАННАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ПРИ СД 1 ТИПА
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5774222/
ИММУНОТЕРАПИЯ СД1 ТИПА И ИНТЕРЛЕЙКИНЫ
Исследования крупномасштабного обнаружения и валидации демонстрируют значительные сокращения циркулирующих уровней IL8, IL-1Ra, MCP-1 и MIP-1β у пациентов с диабетом типа 1.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26158606
МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИ-ТЕЛА при СД 1 типа
В последние годы были опубликованы
обнадеживающие результаты нескольких клинических исследований с введением
анти-CD3-моноклональных антител, нацеленных на Т-лимфоциты во время диагностики
диабета типа 1. Результаты показали более устойчивую остаточную секрецию
инсулина в течение следующих месяцев, связанных с сокращением потребностей в
инсулине. Интересные результаты также можно ожидать от использования mAb против
CD20, нацеленного на В-лимфоциты. Наконец, при рассмотрении иммунодепрессантов
после трансплантации бета-клеток mAbs, особенно блокирующие интерлейкин-2, уже
используются в клинической практике, но ожидается, что новые испытания будут
проводиться с использованием mAb, нацеливающих T или B-лимфоциты. Таким
образом, mAb могут быть эффективны в ближайшем будущем в профилактике (при
раннем введении в течение естественного течения заболевания, у пациентов с
высоким риском) и лечении диабета типа 1 и, следовательно, могут избежать или,
по крайней мере, свести к минимуму ограничения интенсивной подкожной инсулинотерапии.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19642469
Моноклональные антитела против CD3 (MAbs) были разработаны как способ индуцирования иммунного подавления Т-клеток. Исследования показали, что анти-CD3 MAbs могут влиять на иммунные реакции, индуцируя иммунную регуляцию. Один курс лечения может привести к сохранению производства инсулина у пациентов с диабетом типа 1 со стажем свыше 1 года. Устойчивое производство инсулина сопровождалось улучшением контроля глюкозы и уменьшением использования инсулина. Наши исследования механизма не-FcR-связывающего анти-CD3 MAb показывают, что MAb подает сигнал активации к Т-клеткам, что приводит к непропорциональному продуцированию интерлейкина-10 (IL-10) относительно интерферона-гамма (IFN-гамма) в vitro по сравнению с FcR-связывающим анти-CD3 MAb и определяемыми уровнями IL-10, IL-5, но редко IFN-gamma или IL-2 в сыворотке после лечения. Кроме того, препарат индуцирует популяцию клеток CD4 + IL-10 + CCR4 + in vivo. Доклинические данные свидетельствуют о том, что анти-CD3 MAb индуцирует популяцию регуляторных Т-клеток, которые могут предотвратить или привести к изменению течения диабета типа 1. Индукция клеток с регуляторным фенотипом может объяснять способность анти-CD3 MAb индуцировать иммунную регуляцию.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14610290
Такие методы лечения, как теплизумаб (допущен FDA в стадии 2 для широкого применения) и отеликсизумаб, которые нацелены на ε-цепь молекулы CD3 на Т-клетках, абатацепт, который блокирует костимуляцию CD28 путем связывания с B7.1 и B7.2, алефасепт (растворимый LFA3Ig), который связывает CD2 и истощает Т-клетки, и ритуксимаб, который связывает CD20 и истощает В-клетки, все значительно улучшили С-пептидные ответы и даже контроль глюкозы с уменьшенным использованием экзогенного инсулина в течение от 1 до 4 лет по сравнению с контрольными группами. Но, если просто вводить препараты, через 6 месяцев или год фиксируется снижение ответов на С-пептид, не смотря на постоянное введение абатацепта или повторное введение теплизумаба. Причина во влечении внутренних β-клеточных факторов, которые активируют β-клеточную гибель. Как много раз показывалось, β-клетки полностью НЕ ГИБНУТ – выявлена значительная остаточная функция β-клеток у лиц с давним диагнозом СД1. Происходит некоторое восстановление β-клеток.
В исследованиях теплизумаба уровни С-пептида у респондентов поддерживались в течение 2 лет после постановки диагноза. Хотя различия в эффектах у респондеров по сравнению с не отвечающими на лечение или контрольной группой продолжались до 9 лет, наблюдалось снижение уровней С-пептида в группе респондентов. Различия между подгруппами имеют иммунологический характер и выявляются вскоре после начала терапии (иммунный ответ)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4903951/
β-клеточная терапия может способствовать снижению иммуногенности β-клеток и островкового аутоиммунитета в комбинированной терапии.
www.nature.com/articles/s41574-020-00443-4
Иммунотерапия с использованием коротких иммуногенных пептидов аутоантигенов, связанных с заболеванием, восстанавливает иммунную толерантность на доклинических моделях заболевания.
www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaf7779
Основными иммунными участниками процесса являются регуляторные T (Treg) -клетки, которые можно эпически назвать «тормозами иммунной системы». Даже когда она реагирует на настоящие инфекции, иммунная система может зайти слишком далеко, вызывая опасное воспаление. Treg-клетки помогают предотвратить это. Как и другие Т-клетки, они активируются специфическими антигенами. Вместо того, чтобы начать атаку, Treg-клетки сдерживают иммунные клетки, которые наносят ущерб собственному организму.
www.cell.com/cell-metabolism/comments/S1550-4131(16)30002-X
www.nature.com/articles/d41586-018-02476-2
Опосредованное Т-клетками разрушение бета-клеток может быть неполным, и даже у людей с давним диабетом типа 1 могут быть обнаружены остаточные бета-клетки. Это открытие открывает возможность разработки методов лечения, которые могут улучшить функцию этих сохранившихся бета-клеток. Иммунная терапия диабета 1 типа традиционно была направлена на подавление аутореактивных Т-клеток, но, поскольку иммунотерапия, такая как теплизумаб (моноклональное антитело против CD3), многообещающая в профилактике диабета 1 типа, есть возможность объединить подходы, которые не только защищают бета-клетки от направленной атаки Т-клеток, но также способствуют иммунорегуляции, пролиферации и регенерации бета-клеток
link.springer.com/article/10.1007/s00125-021-05565-6
Антигенспецифическая иммунотерапия. Блокирование антигена CD2 Алефацептом может быть эффективной стратегией остановки иммунного ответа при СД1. Ранее Алефацепт использовался для лечения псориаза. При начавшемся диабете 1 типа (в течение первых 12 месяцев) после применения препарата наблюдалось достоверное увеличение уровня С пептида в крови и снижение дозировки инсулина.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3957186/
Инъекция рекомбинантным белком глутаматдекарбоксилаза-65 как способ профилактики развития СД1 у лиц с повышенным риском.
В начале 2000-х был разработан и протестирован на людях экспериментальный препарат. В результате исследования на взрослых и детях с СД1 авторы пришли к выводу, что он сохраняет остаточную секрецию инсулина и может быть особенно эффективен для предотвращения развития заболевания у детей с длительностью проявления патологии менее 3-х месяцев.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21263221
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15993359
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18843118
В настоящий момент проводится 3 стадия клинических испытаний
www.diamyd.com/docs/productDevelopment.aspx
Использование препарата рекомбинантного альфа 1 антитрипсина (AAT) на молодых пациентах с СД 1 типа. По предварительным результатам, улучшился метаболический контроль и снизился инсулит.
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01304537
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01319331
Использование рекомбинантных белков теплового шока способствовало снижению инсулита, сохранению остаточной секреции инсулина. Протестирована вакцина Andromedabiotech®, В результате клинических испытаний наблюдалась тенденция к лучшему сохранению функции β-клеток, а потребность в экзогенном инсулине снизилась на 20%. dx.doi.org/10.1016/j.clim.2013.09.001
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00615264
Препараты на основе рекомбинантных антител
Теплизумаб является моноклональным гуманизированным антителом к CD3 рецепторам Т-лимфоцитов. Введение на ранней стадии диабета 1 типа, или у лиц к нему предрасположенных, способствовало отсрочке наступления заболевания. 76 человек, из которых 72% младше 18 лет. Пациенты получали Теплизумаб в течение 14 дней и это отсрочило манифестацию диабета 1 типа в среднем на 2 года. Чувствительность к препарату снижалась из-за наличия антител к переносчику цинка 8, ZNT8).
www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1902226
Использование комбинации зарегистрированных препаратов для лечения СД1
Plerixafor® мобилизует CD34 клетки крови для регенерации β-клеток, а с помощью препарата Alemtuzumab® удаляют имеющиеся Т-клетки, препараты Anakinra, Etanercept противовоспалительные, а препарат Liraglutide способствует регенерации β-клеток. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03182426
Otelixizumab (Отеликсизумаб TRX4) антитело к CD3 антигену Т-клеток. Предполагается, что антитело блокирует эффекторную активность Т-клеток, которые направлены против β-клеток. Завершена 2 фаза клинических испытаний.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15972866
clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00451321
Эктопическая экспрессия + коррекция иммунного ответа
Синтез новых островков β-клеток в печени, так и к их изоляции от атаки со стороны иммунной системы. anti-TCRβ (anti-T-cell receptor beta chain) антителом и введение генов Ngn3 и Btc в составе AAV в паренхиму печени давало устойчивое образование перипортальных нео-островков у мышей с моделью диабета 1 типа.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28977608
Новые препараты, нацеленным на Т-клетки: алефацепт, который связывает CD2 , который преимущественно экспрессируется на CD4 + и CD8 + эффекторных Т-клетках памяти, и способствует их истощению. Этот препарат был испытан при недавно развившемся СД1, когда в группе лечения отмечалось сохранение С-пептида и более низкое использование экзогенного инсулина по сравнению с плацебо. Последующий анализ образцов из этого исследования показал корреляцию эффективности лечения с истощенным фенотипом CD8 + Т-клеток, и авторы указывают на возможность включения нескольких ингибирующих механизмов в будущие схемы лечения недавно развившегося СД1. Обнадеживающие данные, в сочетании с доступностью коммерческих соединений, вызвали серию испытаний, направленных на борьбу с аутоиммунитетом островков с разных сторон. CTLA-4Ig (абатацепт) модулирует костимуляцию и предотвращает полную активацию Т-клеток.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468498821000202#bib68
Ауранофин
Обладает противовоспалительным, иммуносупрессивным и антидиабетическим действием, которые независимы друг от друга.
www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00409-0
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ИММУНОТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА С ПОМОЩЬЮ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ NK—КЛЕТКАМИ
В настоящее время мы проводим клинические исследования на предмет использования регулирующей роли NK-клеток. Уровни 4 подтипов естественных киллеров (NK) в крови пациентов с диабетом 1 типа (T1D) изменяются на разных стадиях заболевания. Эти клетки играют сложную роль в иммунной атаке при СД1 и участвуют как в разрушении, так и в защите клеток, продуцирующих инсулин. Вот почему мы так внимательно относимся к стадии заболевания!
В кровотоке есть 4 различных подтипа NK-клеток. Все они несут на своей поверхности белковые маркеры, содержащие разные уровни двух подтипов белка: CD56 и CD16. Различное количество двух белков в клетках может отражать разные функции, о которых сообщалось, включая разрушение собственных клеток организма и связи между клетками, а также защиту от аутоиммунных атак.
Общее количество NK-клеток и их четыре подгруппы изменены на ранних стадиях СД1. Снижение количества и процента общих NK-клеток и NK eff клетки обнаружены на разных стадиях заболевания. Эти результаты свидетельствуют об экстравазации этих клеток в островки в начале заболевания, которая сохраняется на протяжении всего периода наблюдения. Напротив, количество NK -клеток reg увеличивалось на ранних стадиях после начала T1D, а как промежуточные NK-клетки, так и CD56- дим CD16 — NK-клетки уменьшались на стадии PR, что может отражать попытки иммунорегуляции и может быть биомаркерами-кандидатами для этой стадии. Кроме того, при прогрессировании T1D увеличивалось количество CD56 — тусклых CD16 — NK-клеток. Наконец, изменения в экспрессии CD16 были идентифицированы на разных стадиях T1D, подчеркивая снижение экспрессии CD16 в общем количестве NK-клеток и NK eff.клеток через 1 год после постановки диагноза. frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.611522/full
Мы разработали технологию сепарации определенного вида NK-клеток с последующей трансплантацией, что приводит к стойкой ремиссии пациентов с СД 1 определенной стадии.
МОДИФИКАЦИЯ МИКРОБИОМА КИШЕЧНИКА КАК СПОСОБ ИММУНОТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА
Исследованиями доказано прямое влияние микробиома кишечника на возникновение и течение сахарного диабета 1 типа. Установлено, что у пациентов с СД 1 типа выявляются (NGS секвенирование) определенные изменения в количественном и качественном составе микрофлоры кишечника. Так, некоторые рода микроорганизмов существующие в норме у здоровых людей полностью отсутствуют у пациентов с СД 1 типа. На животных моделях ранее было показано, что восстановление микробиома приводит к полному регрессу заболевания за 4 недели. У людей этот процесс проходит более длительно, но приводит к аналогичному результату. Мы разработали и запатентовали уникальный состав группы пребиотиков на основе резистентного крахмала и некоторых грибов, которые способствуют быстрому восстановлению состояния микрофлоры.
ПРИМЕЧАНИЕ: Видеоизображения (интервью), ссылки на научные публикации размещены на сайте для СПЕЦИАЛИСТОВ и не предназначены для пациентов, во избежание необоснованной мотивации к использованию подобных технологий. Имеются строгие показания и противопоказания. Обязательна консультация с лечащим врачом и проведение межклинического консилиума.
#иммунотерапия сахарного диабета 1 типа
#теплизумаб диабет
#микробиом
#микробиота
#дисбиоз
#Treg-клетки
#Аурофин
#Алефацепт
#тоциплизумаб
#ритуксимаб