Комбинированная терапия (клеточная, генная, иммунотерапия) проводится нами на определенном этапе (стадии/фазе) заболевания и/или в случае неполного ответа на базовую терапию независимо от возраста. Базовый курс терапии не привязан географически — его можно проводить в любой точке мира. Комбинированную терапию можно проводить только в стационаре (заключается отдельный договор на медицинские услуги). Почему возникла необходимость такой терапии? Во-первых, на разных фазах и при разных подтипах заболевания используются разные методы терапии. Во-вторых, в некоторых случаях достаточно вообще только базовой терапии, а в некоторых случаях отдельно иммунотерапии и клеточной терапии разными видами стволовых клеток, увы, тоже оказывается недостаточно, не говоря о том, что в моно-варианте, терапия только стволовыми клетками дает эффект в период от 1,5 до 15 (!) лет (по опубликованным научным данным), то есть не так быстро как хотелось бы. В этой ситуации на помощь приходит новый вид терапии (если нет противопоказаний).
Здесь рассказывается о принципиально новом подходе терапии сахарного диабета 1 типа с помощью высокотехнологичных методов, последствий сахарного диабета 1 типа лиц (ограничение по возрасту), разработанного сотрудниками Канадского института регенеративной медицины (Торонто, Онтарио) и проводимого на клинической базе в России (Москва). www://regmed.ca/stem-cell-therapy/
Работы проводятся в рамках КИ: «Исследование безопасности и эффективности персонализированной адоптивной иммунотерапии при сахарном диабете 1 -го и 2 типа c клональным гемопоэзом с неопределенным потенциалом».
АЛГОРИТМ ДЕЙСТВИЙ И МАРШРУТИЗАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ
Рассмотрение представленной медицинской документации по электронной почте (заочно);
Консультация on-line (заочно) или очно (в Москве или Бангкоке);
Заключение договора на абонементное консультативное обслуживание на срок от 36 месяцев для динамического наблюдения и коррекции.
Межклинический консилиум — по итогам решение о госпитализации на 1 этап 10-14 дней;
В некоторых случаях, 1 и 2 этапы могут быть объединены, что сокращает время проведения программы.
Заключение договора на оказание медицинских услуг в условиях стационара. Предоставляется налоговый вычет, оформляется больничный лист.
Госпитализация, обследование, составление и согласование плана терапии.
При отсутствии противопоказаний варианты:
- стимуляция и мобилизация аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) пациента или супрессивная иммунотерапия (теплизумаб/ритуксимаб или др. препараты);
- супрессивная иммунотерапия (теплизумаб или др. препараты) или стимуляция и мобилизация аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток пациента;
Отправка ГСК в специальную лабораторию на базе крупного Федерального научного центра для выявления клонального гемопоэза с помощью генетических и протеомных тестов, срок выполнения исследования 60 дней. По итогам анализов и консилиума, госпитализация на 2 этап 10-14 дней, варианты:
- при наличии клонального гемопоэза проведение адоптивной иммунотерапии, включая трансплантацию аутологичных ГСК;
- при отсутствии клонального гемопоэза комбинированная терапия: трансплантация ГСК с/без иммуносупрессивной терапией;
Общее время нахождения в стационаре с интервалом 60 дней:
Первый этап 14 дней.
Второй этап 14 дней.
Палаты могут быть выбраны разного уровня комфорта, за исключением времени стимуляции и мобилизации клеточного материала (требуется специальная палата).
БЕЗОПАСНОСТЬ: в медицине нет абсолютно безопасных манипуляций, но многочисленные ретроспективные исследования за последние 15 лет показали три осложнения при выполнении клеточной терапии: кратковременное повышение температуры тела (37 С) на 1-2 часа; неприятные ощущения в области введения в течение 5-10 минут и кратковременные диспептические нарушения (запор). Это все. Никаких доказанных тяжелых последствий, гибели пациентов вопреки измышлений журналистов не было.
www.hindawi.com/journals/jdr/2020/5740923/
stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-021-02342-5
ПОДРОБНЕЕ О ПРЕДСТАВЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ
Вопреки распространенному заблуждению о неизлечимости сахарного диабета 1 типа, за последние 5 лет опубликованы в самых авторитетных научных журналах данные клинических исследований на людях (в том числе детях) свидетельствующие о переводе в стойкую ремиссию пациентов с сахарным диабетом 1 типа в том числе с серьезными осложнениями и не использующих инсулинотерапию. В том числе и вследствие предлагаемых методов:
Иммунологический баланс связан с клиническим исходом после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при сахарном диабете 1 тип. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275376/. www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.00167/full
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток модулирует иммунокомпетентные клетки и улучшает функцию β-клеток у пациентов с впервые выявленным диабетом 1 типа. doi: 10.1210/jc.2011-2188
Сброс компартмента Т-клеток при аутоиммунных заболеваниях с помощью трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. doi: 10.3389/fimmu.2018.00767
От болезни и гетерогенности пациентов к прецизионной медицине при диабете 1 типа.
doi: 10.3389/fmed.2022.932086
Гемопоэтические стволовые клетки при диабете 1 типа. doi: 10.3389/fimmu.2021.694118
Оценка иммунных альтернаций и их корреляции с терапевтическими результатами трансплантации аутологичных мезенхимальных и аллогенных фетальных стволовых клеток у больных сахарным диабетом 1 типа: протокол исследования. doi: 10.1007/s40200-020-00716-9
Да, просто введение ГСК (реинфузия) собственных (аутологичных) гемопоэтических стволовых клеток уже может привести в ряде случаев к длительной ремиссии, которая может развиваться в течение 5 лет.
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.694118/full
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896841118301823?via%3Dihub
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00767/full
Клиническое исследование clinicaltrials.gov www.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00315133
При этом, мы используем более эфективные и безопасные методы иммуносупрессии: www.mdpi.com/2073-4409/10/2/278/htm
Но, во-первых: ГСК малочисленны в кровотоке и не могут использовать свою иммунорегуляторную функцию в полной мере (поэтому реинфузия ГСК устраняет этот недостаток):
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141886/
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24256874/
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27401837/
Во-вторых, ГСК часто повреждена на геномном и протеомном уровне. А у пациентов с СД 1 типа повреждение обнаруживается всегда. Если изучить у таких пациентов гены клональности и протеомику ГСК мы увидим аутоиммунный профиль молекулярно-биологического повреждения ГСК. Поэтому сначала нужно этот клон патологических ГСК блокировать и попытаться добиться поликлональности гемопоэза, вместо существующего. Вот почему в нашей программе рассматривается два варианта терапии.
Почему стоит вопрос о комбинированной терапии?
Т-клетки (CD8) в лимфатическом узле служат стволовыми клетками, которые продолжают восстанавливать запас аутореактивных Т-клеток в поджелудочной железе. Новое исследование дало ответ на давнюю загадку, почему аутореактивные Т-клетки не истощаются так же, как опухолеспецифические Т-клетки: они постоянно заменяются.
Фактически, именно постоянная замена самореактивных Т-клеток представляет собой аутоиммунное заболевание диабета; если бы Т-клетки не были заменены, они не смогли бы вызвать заболевание, потому что умирают слишком быстро.
www.nature.com/articles/s41586-021-04248-x
ПОЛИКЛОНАЛЬНОСТЬ
В организме здорового человека при рождении имеется 50 000-200 000 ГСК и они в этом количестве постоянно обновляются до 25-30 лет. В раннем возрасте ГСК находятся в вилочковой железе, селезенке, костном мозге. После 25-30 лет в организме взрослого человека наступает переход исключительно на костномозговое кроветворение. С этого времени новых клеток не образуется. И запас начинает истощаться. Каждая клетка в миллиардах клеток крови одного человека формирует свой клон клеток потомков, которые формируют все клетки иммунитета и клетки циркулирующей крови. Одновременная работа до 1000 клонов ГСК в костном мозге формирует многообразие клеток крови, которое обеспечивает здоровье и долголетие человека. Одновременная системная работа многих клонов ГСК в крови одного человека и называется поликлональностью. Каждый клон ГСК при проведении геномного анализа имеет свою специфику , хотя все они имеют один геном у них разные экзомы и эпигенетические особенности по которым их легко отличить друг от друга. С возрастом процесс поликлональности меняется. Кроме того, он изменен у здоровых и больных.
Кроветворные стволовые клетки или мультипотентные клетки-предшественники (HSC/MPPs) накапливают в среднем 17 мутаций в год после рождения и теряют 30 пар оснований в год длины теломер. Гематопоэз у здоровых взрослых моложе 65 лет массивно поликлональный, с высоким клональным разнообразием и стабильной популяцией из 20 000–200 000 HSC/MPP, равномерно способствующих продукции крови. Напротив, гемопоэз у лиц старше 75 лет показал резкое снижение клонального разнообразия. У каждого из пожилых субъектов 30–60% гемопоэза приходилось на 12–18 независимых клонов, каждый из которых вносил вклад в 1–34% продукции крови. Большинство клонов начали свою экспансию до того, как субъекту исполнилось 40 лет, но только 22% имели известные драйверные мутации. Анализ полногеномной селекции показал, что от 1 из 34 до 1 из 12 несинонимичных мутаций были движущими факторами, которые накапливались с постоянной скоростью на протяжении всей жизни и затрагивали больше генов, чем выявлено при раке крови. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9177428/
Более того, изменение клональности клеток костного мозга напрямую связано с этиологией возрастных изменений при атеросклерозе. doi.org/10.1101/2022.01.18.476756
Репертуар TCR CD8 + T-клеток остается относительно олигоклональным, и одни и те же доминантные клоны TCR можно наблюдать до и после аТГСК без заметных клинических последствий. Это говорит о том, что эти CD8 + Т-клетки не являются аутоиммунными или неспособны индуцировать активность заболевания после трансплантации. CD4 + Т-клетки характеризуются полным обновлением репертуара TCR, и особенно повышенное разнообразие TCR для регуляторных Т-клеток кажется важным для успешной индукции ремиссии после трансплантации. www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00767/full
Направления коррекции:
- адоптивная иммунотерапия ГСК;
- генная терапия ex vivo;
- старческая система кроветворения может быть восстановлена за счет молодой мобилизованной периферической крови, ГСК. МикроРНК в секретируемых микровезикулах ответственны за улучшение гемопоэтических функций за счет увеличения экспрессии генов, нацеленных на MYC и E2F, и снижения экспрессии p53. www.aging-us.com/article/203689/text
ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ И ТЕРАПИЯ
Одновременно с выше указанными высокотехнологичными методами терапии используются традиционные. Как показывают данные клинических исследований, ремиссия наступает в разное время у разных пациентов от нескольких недель до пяти лет. Все это время вас будут наблюдать наши специалисты в рамках договора на абонементное консультативное обслуживание амбулаторно, не требующее госпитализации решая не менее серьезные проблемы:
Состояние микробиома (кишечника) является критичным, так как микробиом кишечника является частью иммунной системы и имеет прямую связь с развитием и течением аутоиммунного заболевания. Мы проводим коррекцию состояния микробиома на основе NGS секвенирования микробиоты. По опубликованным данным, минимальное время восстановления микробиома составляет не менее 8 месяцев. Более того, установлено, что в организме здорового человека и пациентов с сахарным диабетом 1 типа микробиом отличается количественно и качественно. Мы разработали и совместно с компанией NOBELlife выпускаем серийно специальные пищевые продукты:
- пребиотик на основе резистентного крахмала с фитодобавками для вытеснения патогенной микрофлоры;
- пребиотик на основе двух видов грибов и резистентного крахамала для восстановления здоровой микрофлоры именно у диабетиков-экспериментальные модели полностью вылечивали СД 1 типа за 4 недели только за счет ремоделирования микробиома. www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464618301476
Установлено, что нейроны кишечника CART+ являются достаточными и необходимыми для модуляции глюкозы в крови через глюкорегуляторные органы. Эти нейроны, в свою очередь, находятся под сильным влиянием микробиоты кишечника.
science.sciencemag.org/content/early/2020/08/26/science.abd6176
Ниша стволовой клетки. Стерильное воспаление и инсулит.
Помимо «перегрузки» иммунной системы непосредственно с помощью иммунных клеток, необходимо создать и поддерживать особые условия ниши — того, что окружает клетку.
Воспаление регулирует гемопоэтические стволовые клетки и их нишу. Кроветворные стволовые клетки (ГСК) находятся в костном мозге и поддерживаются специализированной микросредой, нишей для поддержания покоя ГСК. Чтобы справиться с гемопоэтическим равновесием, нарушенным во время воспаления, HSCs активируются из состояния покоя прямо или косвенно, чтобы генерировать более зрелые иммунные клетки, особенно клетки миелоидного происхождения. В процессе пролиферации и дифференцировки ГСК постепенно теряют способность к самообновлению. Обширное воспаление может вызвать истощение/старение ЗКП и злокачественную трансформацию.
Воспалительный стресс возникает из разных источников. Стерильное воспаление относится к немикробными источниками, такими как поврежденные или умирающие клетки, которые высвобождают провоспалительные цитокины или иммуногенные антигены. Несбалансированный метаболизм может привести к чрезмерным окислительно-восстановительным реакциям, которые генерируют высокореактивные химические вещества, такие как активные формы кислорода (АФК) и оксид азота (NO), и запускают иммунные реакции. Источники окружающей среды, такие как ультрафиолетовое или радиационное воздействие, могут способствовать окислительному стрессу в коже, кишечнике и гемопоэтических стволовых клетках. Потребление алкоголя, ожирение, хронические заболевания и старение также являются важными факторами, способствующими воспалению. www.mdpi.com/1422-0067/23/3/1125/htm
Мы разработали и выпускаем как серийные, так и персонифицированные препараты для предупреждения и снижения системного стерильного воспаления.
КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 типа до 18 лет
Мы предлагаем четыре разные комбинированные технологии терапии сахарного диабета 1 типа у детей и подростков, использующие разные стволовые клетки, способы их получения, места введения.
ТЕХНОЛОГИЯ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ АУТОЛОГИЧНЫМИ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ МОБИЛИЗОВАННЫМИ ИЗ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
В данном случае описывается самый простой и безопасный вариант терапии, когда у пациента проводится незначительный забор жировой ткани с последующей мобилизацией стволовых клеток, «активации» физическими методами и инфузии (капельницы). Может проводиться на фоне «мягкой» иммуносупрессивной терапии препаратами золота или mab- препаратами. Процесс занимает от 30 до 45 дней. Опыт более 5-ти лет. Проводится детям и подросткам до 18-ти лет в условиях стационара (1 день) и амбулаторно 1-3 дня. Разработано в коллаборации с Канадским Институтом регенеративной медицины (Онтарио). Подробнее: www.CIRM.co
Dr. Kampon Sriwatanakul
ПЕРЕВОД: Дата: 14 ноября 2022 г.
Канадский институт регенеративной медицины (Онтарио) в лице профессора кафедры экспериментальной медицины Юрия Захарова, принимает участие в совместной научно-практической деятельности по лечению сахарного диабета 1 типа, в области геронтологии и гериатрии. В этом письме сообщаем, что лаборатория «Aquest Healthcare Research and Development» производит стволовые клетки различных типов для лечения различных заболеваний (включая сахарный диабет 1 типа). Директор Swiss Research Laboratories поставляет их в различные медицинские учреждения, в том числе в клинику Siambay. Практика получения и использования стволовых клеток широко применяется в Таиланде уже более 10 лет. Надеемся на наше плодотворное сотрудничество.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ (ДОНОРСКИХ) ОСТРОВКОВЫХ КЛЕТОК
Это устаревшая небезопасная технология дает временный эффект только в 50% случаев с серьезными возможными побочными эффектами (со стороны почек и не только) и необходимостью длительной иммуносупрессии имеющей свои побочные эффекты вплоть до онкологии. Мы не используем небезопасные технологии.