Многие лекарственные препараты изначально предназначенные для терапии рака позже перепрофилируются для терапии сахарного диабета 1 типа. Но есть перспективный путь прямого преобразования ацинарных клеток поджелудочной железы в β-клетки в достаточном количестве для восстановления и поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови. Ацинарные клетки человека и грызунов могут быть индуцированы in vitro для экспрессии инсулина посредством вирусно-опосредованной экспрессии MAPK и STAT3. Более того, трансдукция ацинарных клеток мыши in vivo векторами, кодирующими три транскрипционных фактора, которые необходимы для развития β-клеток, может индуцировать превращение ацинарных клеток в функциональные β-клетки. Ключом к успешному репрограммированию должно быть создание большого количества вновь образованных β-подобных клеток, что позволило бы им формировать островковые структуры и свою собственную среду ниш.
Киназа фокальной адгезии (FAK) представляет собой цитоплазматическую нерецепторную тирозинкиназу, которая участвует в передаче сигналов интегрина. Интегрины клеточной поверхности взаимодействуют с внеклеточным матриксом и рекрутируют FAK для формирования динамических структур, известных как фокальные адгезии. В развивающейся поджелудочной железе мышей активность FAK играет ключевую роль в ветвлении эпителия, а также в спецификации клонов. FAK контролирует начало коммитирования панкреатического клона путем предотвращения рекрутирования эндотелиальных клеток в панкреатический эпителий.
В отличие от грызунов, α- и β-клетки находятся вперемешку в островках человека и NHP. Однако эндокринные кластеры как в развивающейся, так и в постнатальной поджелудочной железе человека (в возрасте до 6 месяцев) демонстрируют архитектуру, обычно наблюдаемую в островках грызунов. Примечательно, что в поджелудочной железе NHP, обработанной STZ+FAKi обнаружены кластеры экспрессирующих инсулин клеток, которые были окружены α-клетками, напоминающими островки грызунов. Это наблюдение еще раз подтверждает концепцию о том, что это вновь сформированные островкоподобные структуры.
учитывая, что у пациентов с СД1 манифестный диабет обычно проявляется при потере 80% массы β-клеток, восстановление эндогенной массы β-клеток выше этого критического порога является важным наблюдением в нашем исследовании.
Данные монтажа выявили степень гетерогенности, которая существует внутри ацинарных клеток как у взрослых мышей, так и у человека поджелудочной железы. В недавнем исследовании одноядерного РНК-секвенирования определенная популяция ацинарных клеток в поджелудочной железе человека показала пониженную активацию регуляторных сетей генов ацинарных клеток вместе со способностью потенциально превращаться в протоковые и эндокринные клетки. Ацинарные клетки являются наиболее распространенным типом клеток поджелудочной железы и, таким образом, могут служить хорошим источником для потенциальной заместительной терапии β-клетками без необходимости подавления иммунитета. Наконец, ингибитор FAK использованный в этом исследовании, прошел фармакодинамическую фазу I исследования с увеличением дозы при запущенных солидных опухолях, что делает это соединение жизнеспособным кандидатом для будущих исследований по лечению диабета у людей. www.nature.com/articles/s41467-024-47972-4
