На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством профессора Юрия Захарова много лет проводятся исследования как на практически здоровых возрастных группах, так и пациентах с сахарным диабетом 1 типа в отношение «исправления» мутаций полученных в процессе жизнидеятельности организма, что принципиально важно в геронтологии, геронтологии и гериатрии. Новые методы секвенирования позволяют отслеживать самые ранние мутации организма.
В новой статье исследовались мутации четырех поколений. С помощью методов long-read секвенирования установлено, что в каждом поколении возникает 100-200 новых мутаций. При этом показано, какие мутации вообще не унаследовались от яйцеклетки или сперматозоида, а образовались уже после оплодотворения, в начавшейся делиться зиготе (и поэтому содержатся не во всех клетках эмбриона, приводя к генетической мозаичности). Таких пост-зиготных мутаций оказалось много — примерно каждая 6-я из новых наследуемых мутаций! И больше всего из них образовались во время самого первого клеточного деления эмбриона, в течении суток после слияния яйцеклетки и сперматозоида, когда зарождающийся эмбрион ещё даже не успел покинуть фаллопиеву трубу.
Ранее опубликованная работа по пост-зиготным мутациям показала, что в состав эпибласта раннего человеческого эмбриона — того комочка клеток внутри шарика бластоциста, из которого создается собственно сам ребёнок, а не плацента и т.п. эмбриональные органы — входят потомки только 6 клеток из 16 клеток, составляющих эмбрион на 4-й день его развития. Поэтому, как правило, постзиготные мозаичные мутации видны как минимум в каждой 6-й клетке взрослого человека (но чаще всего примерно в половине клеток, как и следует ожидать от мутаций, возникших при самом первом делении)
Большинство остальных наследственных мутаций — отцовского происхождения. Больше всего неисправленных или неправильно исправленных повреждений родительского происхождения, в повторяющихся участках ДНК, но абсолютной чемпион по накоплению мутаций — это сателлитный регион Y-хромосомы. Таких похожих участков из-за повторяемости очень даже много, но они далеко не всегда буквально совпадают, и поэтому копирование информации из других, не совсем идентичных единиц повторов приводит к мутациям.
Одной из важнейших причин хромосомных перестроек оказалась антивирусная система APOBEC. Ферменты группы APOBEC задуманы природой как мутаторы, разрушающие генетический материал вирусов, но они атакуют и нашу собственую одноцепочечную ДНК, иногда приводя к её разрывам. Получается, что разрывы наших хромосом, нанесенные ошибочной атакой APOBEC, не всегда залечиваются правильно, и периодически приводят к серьезным хромосомным нарушениям. Одним из последствий работы APOBEC является рак. Хорошая новость в том, что уже есть методы (пусть в экспериментальных клинических моделях) «исправления мутаций».
www.nature.com/articles/s41586-025-08922-2. www.nature.com/articles/s41586-021-03786-8 www.mdpi.com/2073-4425/10/5/398
