На кафедре экспериментальной медицины под руководством проф. Юрия Захарова (CIRM) разработаны математические модели оценки соотношения отдельных маркеров аутоиммунитета для пациентов с сахарным диабетом 1 типа не только для ранней диагностики заболевания, но и прежде всего терапии — на разной фазе заболевания используются разные подходы к иммунотерапии и клеточной терапии разными видами стволовых клеток.
At the Department of Experimental Medicine under the leadership of prof. Yuri Zakharov (CIRM) has developed mathematical models for assessing the ratio of individual markers of autoimmunity for patients with type 1 diabetes, not only for early diagnosis of the disease, but also, first of all, therapy - at different phases of the disease, different approaches to immunotherapy and cell therapy with different types of stem cells are used.
Классически, существует «стандартный» набор аутоиммунных маркеров применительно для СД1:
4 аутоантитела являются маркерами аутоиммунитета к бета-клеткам при диабете 1 типа: антитела к островковым клеткам (ICA, против цитоплазматических белков в бета-клетке), антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD-65), аутоантитела к инсулину (IAA) и IA-2A, к протеинтирозинфосфатазе.
- Аутоантитела против GAD 65 обнаруживаются у 80% больных СД 1 типа в клинической картине.
- Наличие ICA и IA-2A при диагностике диабета 1 типа колеблется в пределах 69-90% и 54-75% соответственно.
- Распространенность ИАА обратно коррелирует с возрастом начала диабета; обычно это первый маркер у маленьких детей с риском развития диабета и обнаруживается примерно у 70% маленьких детей на момент постановки диагноза.
- Чувствительность ИФА для анализа аутоантител к инсулину (ИАА) колебалась в пределах 4-42%; стандартизация анализа антител к инсулину по-прежнему остается более сложной задачей, чем для антител GAD или IA-2A.
Однако, хочется заметить, что в некоторых странах, в ряде лабораторий используется система определения с низкой чувствительностью (к ИАА), что необходимо учитывать. Не так давно, добавился новый важный маркет, который рассматривается не столько отдельно от выше указанных, а в сочетании — транспортер цинка. Хочется отметить положительную тенденцию в России — недавно в диабетической лаборатории РДКБ появился и этот маркер, а также ряд генетических маркеров системы HLA .
Положительный результат ZnT8A этнически различается и составляет 60–80% у европеоидов (11–8 лет), 72% у чехов (1–19 лет), 65% у аргентинцев (10–32 года) и 58,6% у чехов (1–19 лет). Турецкие дети ( 1–18 лет) с впервые выявленным СД1. ZnT8A-положительный результат был зарегистрирован у 24% китайских пациентов с впервые выявленным СД1 (в возрасте от 1 до 70 лет), а различия в генотипах человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) или других межэтнических генетических маркерах считались возможной причиной такого низкого показателя. Однако в другой азиатской популяции японские пациенты с СД1 с острым началом (19,1±14,5 лет) имели 58% положительных результатов по ZnT8A. Исследование, проведенное в Бразилии, охватившее как европеоидную, так и некавказскую популяцию с впервые выявленным СД1 (30,3±11,4 года), обнаружило общую положительную реакцию на ZnT8A 24% и было заявлено, что ни положительная реакция на ZnT8A, ни концентрация не были связаны с этнической принадлежностью. Различия в распространенности различных типов островковых аутоантител среди разных этнических популяций с СД1 могут быть объяснены генетическими факторами, особенно генотипами HLA и полиморфизмом гена SLC30A8 [. Кроме того, недавнее международное проспективное когортное исследование выявило ряд генов, не относящихся к HLA, как генетические факторы развития островкового аутоиммунитета и СД1.
Распространенность положительного результата ZnT8A среди здоровых людей из разных стран составляла 1–2,7%, что значительно ниже, чем в некоторых исследованиях (27,8%). Эту разницу можно объяснить более крупными когортами других исследований, которые лучше отражают популяцию. Однако нельзя исключать возможное влияние этнической принадлежности. Было показано, что ZnT8A предсказывает риск прогрессирования СД1 у родственников первой степени родства пациентов с СД1. Хотя у этих здоровых людей из контрольной группы в их семьях был отрицательный анамнез СД1, у них может быть более высокий риск развития диабета.
Ян и др. не обнаружили различий в распространенности ZnT8A у субъектов, стратифицированных по продолжительности диабета. В целом в настоящем исследовании не было различий между продолжительностью жизни пациентов с диабетом 1 типа с ZnT8A-положительным и ZnT8A-отрицательным. В другом исследовании сообщалось, что 61% пациентов с дебютом СД1 имели положительный результат на ZnT8A, и только 33% пациентов с СД1 длились более 6 месяцев. Однако Хаусон и др. продемонстрировали более высокую распространенность ZnT8A в первые 2 года заболевания. Факторы, участвующие в поддержании уровня ZnT8A в сыворотке, еще предстоит определить, но эта характеристика делает измерение этого антитела особенно полезным у пациентов с давним диабетом и неясной классификацией диабета, где идентификация аутоиммунного маркера может установить точный диагноз.
В этом исследовании мы обнаружили, что ZnT8A-положительный пациент с СД1 имел более молодой возраст на момент постановки диагноза, чем ZnT8A-отрицательный, но существенной разницы не было. Вазири-Сани и др. обнаружили, что титры ZnT8A были значительно выше у пациентов с диабетом 1 типа в возрасте от 2 до 17 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 15 до 34 лет. Тем не менее, другое исследование, проведенное среди детей и подростков младше 15 лет, у которых впервые был диагностирован диабет, показало, что положительный результат ZnT8A связан с более старшим возрастом. Как указано выше, разный возраст может привести к различному влиянию на частоту ZnT8A. Аналогичным образом, возраст начала также влияет на частоту ZnT8A. Сообщалось, что распространенность ZnT8A снижалась с увеличением возраста постановки диагноза у китайских и бельгийских пациентов с СД1. Кроме того, у детей в возрасте 6–10 лет распространенность ZnT8A была выше, чем у детей старшего возраста в течение 6 месяцев после начала СД1. В целом предполагается, что возраст на момент постановки диагноза может играть важную роль в уровне ZnT8A.
Мбанья и др. показали, что ZnT8A-положительные пациенты с диабетом имели значительно более низкие показатели ИМТ z, чем ZnT8A-отрицательные. В настоящем исследовании ZnT8A-положительные диабетики 1-го типа имели более низкие показатели ИМТ z, чем ZnT8A-отрицательные диабетики 1-го типа, но незначительно.
Семинар Программы стандартизации антител к диабету выявил, что ZnT8A, измеренный с помощью радиолигандного анализа, показал медианное значение ROC-AUC 0,848. Дансит и др. показали AUC 0,80, чувствительность 54% и специфичность 99% при проведении ROC-анализа ZnT8A с помощью ELISA у больных диабетом 1 типа и здоровых доноров крови. ROC-AUC для ZnT8A по данным ELISA составляет 0,71, чувствительность 73,3% и специфичность 72,2%. Тест ZnT8A методом ИФА может иметь высокую точность, не уступающую тесту радиолигандным методом.
ZnT8A недавно был идентифицирован как маркер аутоантител при СД1, который выявляется раньше, чем другие аутоантитела (IAA, IA-2A и GADA) и повышает диагностическую чувствительность СД1. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7568951/
