Регенерация в-клеток экстрактами лекарственных растений

На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством проф. Юрия Захарова с 1995 г изучаются действующие вещества выделенные из лекарственных растений для регенерации б-клеток и подавления аутоиммунной реакции. При посредничестве биотехнологической компании Нобель лайф выпускаются персонифицированные (индивидуальные) растительные препараты для каждого конкретного пациента как для базовой терапии, так и сопроводительной на фоне иммунотерапии фармпрепаратами и клеточной терапии стволовыми клетками, что значительно снижает время ответа на лечение.

At the Department of Experimental Medicine CIRM under the leadership of prof. Since 1995, Yuri Zakharov has been studying active substances isolated from medicinal plants for the regeneration of b-cells and suppression of the autoimmune reaction. Through the mediation of the biotechnological company Nobel Life, personalized (individual) herbal preparations are produced for each specific patient, both for basic therapy and accompanying immunotherapy with pharmaceuticals and cell therapy with stem cells, which significantly reduces the response time to treatment.

Регенерация β- клеток может происходить посредством репликации существующих β- клеток или преобразования других клеток поджелудочной железы в β- клетки. Примеры исследований экспериментальных препаратов, полученных из природного источника, на предмет их способности улучшать регенерацию β- клеток суммированы в таблице Репликация β- клеток опосредована ингибированием множественных митогенных сигнальных путей. Экспериментальные препараты, такие как соединения гармина и аминопиразина, продемонстрировали регенеративный потенциал β- клеток. Модификация отдельных генов, которые связаны с развитием β- клеток во время эмбриогенеза, играет важную роль в преобразовании других клеток поджелудочной железы в β- клетки. Такие препараты, как γ -аминомасляная кислота и артеметер, действуют как потенциальные активаторы преобразования других клеток в β- клетки. Кроме того, существует возможность генерации β- клеток из клеток-предшественников, включая человеческие эмбриональные и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные из популяций соматических клеток.

Исследования экспериментальных препаратов, полученных из растительных источников, на предмет их способности улучшать регенерацию β- клеток.

Экспериментальный препарат	Экспериментальная система	Доза	β- Механизм регенерации клеток	Ссылка
Гармин	Мыши C57B6 с частичной резекцией поджелудочной железы и трансплантацией островков человека	10 мг/кг	β- Пролиферация клеток	[ 14 ]
	Клеточные линии инсулиномы крысы (Ins1 823/13) и гепатомы человека (HepG2)	1–15  мкМ​	β- Пролиферация клеток
γ -Аминомасляная кислота	Трансгенные мыши дикого типа, индуцированные стрептозотоцином (60 мг/кг)	250  мкг /кг	Регенерация β- клеток путем дифференциации α -клеток в β- клетки	[ 16 ]
Артеметер	Линия β- клеток мышей (Min6), индуцированная доксициклином (1  мкг /мл) для сверхэкспрессии фактора транскрипции ARX	10  мкМ​	Репрессия ARX, таким образом, увеличивает оборот β- клеток и превращение α -клеток в β- клетки.	[ 17 ]
	Личинки данио-рерио, индуцированные димеризатором AP20187 (2  мкМ )	5  мкМ​	Пролиферация β- клеток и превращение α -клеток в β- клетки
	Крысы Спраг-Доули, которым вводили стрептозотоцин (60 мг/кг)	20–200 мг/кг	Пролиферация β- клеток и превращение α -клеток в β- клетки

Функцию β- клеток можно восстановить, стимулируя пути секреции инсулина. Считается, что сульфонилмочевины (например, глимепирид и глипизид) стимулируют высвобождение инсулина посредством активации каналов рецепторов K ^{+ /АТФ/сульфонилмочевины. Хотя эти препараты изначально снижают гипергликемию, в конечном итоге} β- клетки могут быть повреждены из-за истощения. Инкретиновые пептиды усиливают высвобождение инсулина глюкозозависимым образом. Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (например, полипептидные соединения: лираглутид, экзенатид) эффективны в содействии двухфазному высвобождению инсулина и редко вызывают гипогликемию или увеличение массы тела. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (например, вилдаглиптин и ситаглиптин) также способствовали улучшению функции β- клеток, продлевая период полураспада инкретинов посредством предотвращения их быстрой деградации. Было высказано предположение, что повышение чувствительности к инсулину является лучшим подходом для контроля гликемии, чем простое увеличение секреции инсулина, которое может вызвать истощение β- клеток.

Отдельные растительные экстракты, воздействующие на β- клетки

Экстракты Artemisia dracunculus L. (семейство: Compositae), Centaurium erythraea Rafn (семейство: Gentianaceae), Cornus officinalis Sieb. и Зукк. (Семейство: Cornaceae), Gynura divaricata (L.) DC (Семейство: Asteraceae), Hibiscus rosa sinensis Linn. (Семейство: Мальвовые), Lactarius deterrimus (Семейство: Сыроежковые), Myrica rubra Sieb. и Зукк. (Семейство: Myricaceae), Panax ginseng CA Meyer (Семейство: Araliaceae), Tamarindus indica Linn. (Семейство: Fabaceae), Teucrium polium L. (Семейство: Lamiaceae), Thymus praecox subsp. skorpilii var. skorpilii (семейство: Lamiaceae), Uncaria tomentosa (Willd.) DC (семейство: Rubiaceae) и Woodfordia fruticosa (L.) Kurz (семейство: Lythraceae) продемонстрировали улучшение регенерации и функционирования β- клеток посредством различных механизмов.

Краткое описание экстрактов лекарственных растений, воздействующих на β- клетки посредством нераскрытых механизмов.

Растение	Семья	Часть растения, используемая	Тип вытяжки	Вторичный метаболит интереса	Экспериментальная модель	Воздействие на β- клетки	Ссылка
Абрус молитвенный L.	Бобовые	Листья	Спирт этиловый	Нью-Мексико	Крысы Sprague–Dawley, которым вводили NA (110 мг/кг, внутрибрюшинно) и STZ (60 мг/кг, внутрибрюшинно)	Восстановление поврежденных β- клеток поджелудочной железы увеличивает медианную площадь поперечного сечения островков поджелудочной железы	[ 63 ]
Aegle marmelos (L.) Corr. Serr.	Рутовые	Листья	95% этанола	Нью-Мексико	Белые крысы, которым вводили СТЗ (55 мг/кг, внутрибрюшинно)	Защита β- клеток поджелудочной железы от окислительного стресса	[ 64 ]
Aegle marmelos (L.) Corr. Serr.	Рутовые	Лаять	Метанол	Эгелин (алкалоид) и лупеол (тритерпеноид)	Крысы Wistar, которым вводили СТЗ (60 мг/кг, внутрибрюшинно)	Регенерация β- клеток Увеличение количества β- клеток , продуцирующих инсулин	[ 65 ]
Алоэ вера (L.) Burm. f.	Асфоделовые	Листья	Водный	Нью-Мексико	Крысы Wistar, которым вводили СТЗ (30 мг/кг, внутрибрюшинно)	Восстановление массы панкреатических островков	[ 66 ]
Алтей лекарственный L.	мальвовые	Семена	Метанол	Нью-Мексико	Крысы Wistar, которым вводили СТЗ (90 мг/кг, внутрибрюшинно)	Увеличение количества и диаметра островков	[67]
Antidesma bunius L.	Phyllanthaceae	Leaves	Methanol	NM	Albino mice induced with alloxan (150 mg/kg, i.p.)	Improvement in pancreatic structure Regeneration of the β-cells	[68]
Aronia melanocarpa (Michx.) Elliott	Rosaceae	Fruits	Aqueous	NM	RINm5F insulinoma cells	Protection of pancreatic β-cell from oxidative damage	[69]
Artocarpus altilis (Parkinson) Fosberg	Moraceae	Leaves	Ethanol	NM	Albino rats induced with STZ (50 mg/kg, i.p.)	Increase in insulin expression in β-cells	[70]
Aster spathulifolius Maxim.	Asteraceae	Whole plant	Ethanol	3, 5−/4, 5-Dicaffeoylquinic acid and chlorogenic acid	C57BL/KsJ-db/db diabetic mice	Upregulation of insulin production by increasing pancreatic β-cell mass	[71]
Atriplex polycarpa (Torr.) S. Watson	Amaranthaceae	Stem bark	Aqueous	Alkaloids and phenolics (flavonoids)	ICR mice induced with alloxan (150 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[72]
Azadirachta indica A. Juss. Bougainvillea spectabilis Willd.	Meliaceae Nyctaginaceae	Leaves	Chloroform Aqueous, Methanol	NM	Swiss mice induced with STZ (120 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[73]
Calotropis gigantean (L.) W.T. Aiton	Apocynaceae	Flowers	Chloroform	NM	Wistar rats induced with STZ (40 mg/kg, i.p.)	Protection of β-cells from oxidative stress by decreasing pancreatic thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) levels increasing the SOD, CAT, and GSH levels	[74]
Canscora decussata (Roxb.) Schult.	Gentianaceae	Whole plant	Methanol	NM	Rabbits induced with alloxan (150 mg/kg, iv)	Regeneration of β-cells	[75]
Carica papaya L. Pandanus amaryllifolius Roxb.	Caricaceae Pandanaceae	Leaves	Ethanol	NM	Mice induced with STZ (60 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[76]
Cassia occidentalis Linn.	Fabaceae	Whole plant	Ethanol	NM	Wistar rats induced with alloxan (120 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[77]
Chiliadenus iphionoides (Boiss. and Blanche) Brullo	Asteraceae	Aerial parts	95% ethanol	NM	Pancreatic RIN-5F cells	Increase in insulin secretion	[78]
Citrullus colocynthis (L.) Schrad.	Cucurbitaceae	Seeds	Petroleum ether	NM	Wistar rats induced with alloxan (65 mg/kg, i.p.)	Partial preservation/restoration of pancreatic β-cell mass	[79]
Clitoria ternatea L.	Fabaceae	Aerial parts	Ethanol	Polyphenols	Wistar rats induced with alloxan (45 mg/kg, sc)	Regeneration of β-cells	[80]
Crassocephalum crepidioides (Benth.) S. Moore	Asteraceae	Aerial parts	80% methanol	NM	Wistar rats induced with alloxan (150 mg/kg, i.p.) INS-1 cells	Increase in the percentage of β-cells Protection of pancreatic β-cell from alloxan-induced apoptosis and from intracellular reactive oxygen species (ROS) accumulation	[81]
Coccinia grandis (L.) Voigt	Cucurbitaceae	Leaves	Aqueous	NM	Wistar rats induced with alloxan (150 mg/kg)	Regeneration of β-cells	[82]
Costus igneus N.E.Br.	Costaceae	Rhizome	Ethanol	Quercetin and kaempferol (flavonoids)	Albino rats induced with STZ (40 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[83]
Curcuma longa L.	Zingiberaceae	Roots	Hydroalcoholic extract	NM	RINm5F cell line induced with STZ (2 mM)	Inhibition of MDA release Inhibition of β-cell apoptosis	[84]
Dacryodes edulis (G. Don) H.J. Lam	Burseraceae	Fruit	Hexane	NM	Albino rats induced with alloxan (150 mg/kg, i.p.)	Restoration of the damaged pancreatic β-cell architecture	[85]
Dacryodes edulis (G. Don) H.J. Lam	Burseraceae	Leaves	Ethanol	Phenolics-gallic acid, vanillic acid, vanillin, and (−)-epicatechin	Albino rats induced with 10% fructose and STZ (40 mg/kg, i.p.)	Increase in HOMA-β Improvement in pancreatic morphology	[86]
Eriobotrya japonica (Thunb.) Lindl.	Rosaceae	Leaves	Aqueous	Cinchonain Ib	INS-1 cell	Increase in insulin secretion	[87]
Eurycoma longifolia Jack	Simaroubaceae	Root	NA	NM	db/db diabetic mice	Proliferation of β-cell and increase in β-cell number and PDX1 expression	[88]
Ficus carica L.	Moraceae	Leaves	Ethyl acetate	NM	Wistar rats induced with HFD and STZ (40 mg/kg, i.p.)	Protection of β-cells from oxidative stress Improvement of OGTT and ITT	[89]
Gastrodia elata Blume	Orchidaceae	Whole plant	Aqueous	NM	Sprague–Dawley rats induced by 90% pancreatectomy	Induction of hypothalamic insulin signaling Increase in mass of β-cells by potentiating proliferation and decreasing apoptosis	[90]
Gossypium herbaceum L.	Malvaceae	Seeds	Ethanol	NM	Rabbits induced with alloxan-induced (100 mg/kg, iv) diabetic rabbits	Protection of β-cells from oxidative stress	[91]
Gmelina arborea Roxb.	Verbenaceae	Stem bark	Aqueous	NM	Wistar rats induced with alloxan (150 mg/kg, i.p.) Wistar rats induced with STZ (65 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells Regeneration of β-cells	[82, 92]
Gymnema montanum (Roxb.) Hook.f. var. montanum	Apocynaceae	Leaves	Ethanol	NM	HIT-T15 β-cell line	Protection of pancreatic β-cells from alloxan-induced oxidative stress	[93]
Gymnema sylvestre (Retz.) Schult.	Apocynaceae	Leaf and callus	Methanol	Gymnemic acid	Wistar rats induced with alloxan (100 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[94]
Hibiscus sabdariffa L.	Malvaceae	Calyx	Methanol	NM	Wistar rats induced with STZ (80 mg/kg, i.p.)	Improvement of the volume of the pancreatic islets and the numerical density of β-cell (number of β-cells per unit area of islet)	[95]
Hypoxis argentea Harv. ex Baker	Hypoxidaceae	Corms	Aqueous	NM	INS-1 cells	A significant (p < 0.001) increase in total INS-1 cell numbers	[96]
Ichnocarpus frutescens (L.) W.T.Aiton	Apocynaceae	Leaves, stem, and flowers	Methanol	NM	Wistar rats induced with NA (230 mg/kg, i.p.) and STZ (65 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[97]
Khaya senegalensis (Desr.) A. Juss.	Meliaceae	Root	Butanol fraction of ethanol extract	NM	Sprague–Dawley rats induced with fructose (10%) and STZ (40 mg/kg, i.p.)	Improvement in of HOMA-β	[98]
Laurus nobilis L.	Lauraceae	Leaves	Ethanol	NM	Wistar rats induced with STZ (70 mg/kg, i.p.)	Regeneration of pancreatic islets	[99]
Leea macrophylla (Roxb.) ex Hornem	Vitaceae	Root	Ethanol	NM	Wistar rats induced with STZ (60 mg/kg, i.p.)	Reduction of oxidative stress Repair of β-cell damage	[100]
Mangifera indica L.	Anacardiaceae	Leaves	Alcohol	NM	Swiss albino mice induced with alloxan (150 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[101]
Momordica charantia L.	Cucurbitaceae	Fruit pulp	Ethanol	NM	Wistar rats induced with STZ (100 mg/kg, i.p.)	Improvement of HOMA-β Increase in islet size, total β-cell area and number of insulin-positive β-cells	[102]
Momordica charantia L.	Cucurbitaceae	Fruit	NA	NM	Wistar rats induced with HFD and STZ (40 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[103]
Momordica charantia L.	Cucurbitaceae	Fruit	Aqueous	NM	Albino rats induced with STZ (55 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[104]
Moringa oleifera Lam.	Moringaceae	Leaves	Aqueous	NM	Wistar rats induced with alloxan (120 mg/kg, i.p.)	Regeneration of damaged hepatocytes and pancreatic β-cells	[105]
Nypa fruticans Wurmb.	Arecaceae	Vinegar	Aqueous	NM	Sprague–Dawley rats induced with STZ (55 mg/kg, i.p.) RIN-5F cell culture	Increase in insulin production Stimulatory effect on insulin release at a basal glucose concentration (1.1 mM)	[106]
Otostegia persica Boiss	Lamiaceae	Aerial parts	Methanol	NM	C187 pancreatic β-cells	Increase in GSIS	[107]
Parkia biglobosa (Jacq.) G. Don	Fabaceae	Leaves	Butanol fraction	NM	Sprague–Dawley rats induced with STZ (40 mg/kg, i.p.)	Improvement of HOMA-β	[108]
Phyllanthus emblica L.	Phyllanthaceae	Fruits	Hydroalcoholic extract	NM	RINm5F cell line induced with STZ (2 mM)	Inhibition of MDA release Inhibition of β-cell apoptosis	[84]
Prosopis cineraria (L.) Druce	Fabaceae	Pods	Ethanol	NM	Albino rats induced with high sucrose diet and dexamethasone (1.5 mg/kg, i.p.)	Increase in HOMA-β-increase in pancreatic cell proliferation	[109]
Pseuduvaria macrophylla (Oliv.) Merr.	Annonaceae	Stem bark	Methanol and chloroform	Polyphenols	Sprague–Dawley rats induced with NA (210 mg/kg, i.p.) and STZ (55 mg/kg, i.p.)	Reduction of oxidative stress Downregulation of the levels of proinflammatory cytokines	[110]
Spondias pinnata (Linn. f.) Kurz	Anacardiaceae	Stem bark	Aqueous	NM	Wistar rats induced with alloxan (150 mg/kg)	Regeneration of β-cells	[82]
Spondias pinnata (Linn. f.) Kurz.	Anacardiaceae	Stem bark	Aqueous	NM	Wistar rats induced with STZ (65 mg/kg, i.p.)	Islet cell regeneration as noted by the increase in insulin-secreting β-cells and increase in islet profile diameter in the pancreas	[111]
Syzygium densiflorum Wall. ex Wight and Arn	Myrtaceae	Fruits	Methanol	NM	Wistar rats induced with NA (110 mg/kg, i.p.) and STZ (65 mg/kg, i.p.)	Regeneration of β-cells	[112]
Swertia macrosperma C.B.Clarke	Gentianaceae	Whole plant	90% ethanol	Polyphenols	Wistar rats induced with high-fat-high fructose diet and STZ (35 mg/kg, i.p.)	Protection of pancreatic β-cells from oxidative stress Stimulation of insulin secretion from the remaining pancreatic β-cells	[113]
Tamarindus indica L.	Fabaceae	Seed coat	95% ethanol	Polyphenols	Wistar rats induced with alloxan (120 mg/kg, i.p.)	Защита β- клеток поджелудочной железы от окислительного стресса	[ 114 ]
Тамарикс строгий Буасса.	Тамариковые	Воздушные части	70% этанола	Нью-Мексико	Клетки поджелудочной железы RIN-5F Мыши-альбиносы BALB/c, индуцированные HFD и STZ (40 мг/кг, внутрибрюшинно)	Сохранение β- клеток	[ 115 ]
Дубровник полиум L.	Губоцветные	Метанол	Метанол	Рутин и апигенин (флавоноиды)	Изолированные островки поджелудочной железы крысы	Увеличение выброса инсулина	[ 116 ]
Tinospora cordifolia (Thunb.) Miers	Menispermaceae	Корень	Гексан, этилацетат и метанол	Нью-Мексико	Белые крысы, которым вводили СТЗ (55 мг/кг, внутрибрюшинно)	Регенерация β- клеток	[ 117 ]
Tinospora cord folia (Thunb.) Miers	Menispermaceae	Стебли	Водно-спиртовой экстракт	Нью-Мексико	Линия клеток RINm5F, индуцированная СТЗ (2 мМ)	Ингибирование высвобождения МДА Ингибирование апоптоза β- клеток	[ 84 ]
Urena lobata L.	мальвовые	Листья	Водный	Нью-Мексико	Крысы Sprague–Dawley, которым давали диету с высоким содержанием фруктозы и СТЗ (25 мг/кг, внутрибрюшинно)	Улучшение структуры и функции β- клеток. Предотвращение деградации GLP-1 путем ингибирования активности DPP-4.	[ 118 ]
Urtica dioica L.	Крапивные	Листья	90% этанола	Нью-Мексико	Крысы Wistar, которым индуцированы клетки RIN-5F с помощью СТЗ (50 мг/кг, внутрибрюшинно)	Регенерация β- клеток и уменьшение повреждения β- клеток Увеличение секреции инсулина	[ 119 ]
Витекс донской Сладкий.	Вербеновые	Листья	Водный и этанольный	Нью-Мексико	Белые крысы, которым вводили СТЗ (60 мг/кг, внутрибрюшинно)	Регенерация β- клеток вместе с восстановлением β- клеток	[ 120 ]
Vitellaria paradoxa CF Gaertn.	Сапотовые	Лает	Водный	Нью-Мексико	Крысы Wistar, которым вводили HFD и STZ (35 мг/кг, внутрибрюшинно)	Увеличение размера и количества островков в поджелудочной железе	[ 121 ]
Имбирь лекарственный Роско	Имбирные	Корневище	96% этанол и сверхкритические экстракты CO2	Нью-Мексико	Клетки ИНС-1	Модуляция высвобождения инсулина путем взаимодействия с системой рецепторов серотонина (5-HT)	[ 122 ]

Вторичные метаболиты растений воздействуют на β- клетки посредством нераскрытых механизмов.

Растительный источник	Семья	Изолированные соединения	Экспериментальная модель	Способ действия	Ссылка
Aegle marmelos Correa.—кора стебля	Рутовые	Умбеллиферон β -D-галактопиранозид ( 18 )	Крысы Вистар с СД, вызванным СТЗ (60 мг/кг, внутрибрюшинно)	Улучшение уровня инсулина в плазме	[ 123 ]
Центелла азиатская L.	Зонтичные	Азиатская кислота ( 16 )	Крысы GK с СД2	Уменьшение фиброза островков Поджелудочной железы. Устранение избыточной экспрессии фибронектина; ключевого белка, связанного с фиброзом островков.	[ 124 ]
Crocus sativus L. — цветок	Ирисовые	Шафран ( 19 )	Клетки RIN-5F	Стимуляция высвобождения инсулина	[ 125 ]
Dendrobium huoshanense CZ Tang и SJ Cheng	Celastraceae	Полисахарид	Мыши C57BL/6 с СД, вызванным HFD, а затем STZ (100 мг/кг, внутрибрюшинно)	Увеличение массы β- клеток Улучшение HOMA- β	[ 126 ]

Большинство природных биоактивных соединений, ответственных за регенерацию β- клеток и улучшение функции β- клеток, являются фенольными соединениями, включая полифенолы, такие как флавоноиды. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8298154/