The alpha-cell receptor of glycation end products is associated with glucagon expression in type 1 diabetes.
Исследование выявило новую связь между глюкагоном и RAGE в островках человека, в том числе при диабете 1 типа. В РНК-микроматрице RAGE ( AGER) экспрессия генов была наиболее важным предиктором экспрессии островкового глюкагона при диабете 1 типа. Гипогликемия при диабете 1 типа связана с изменениями в α-клетках островков поджелудочной железы, где высоко экспрессируется рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE).
Островок RAGE, его лиганды и сигнальные молекулы также были в значительной степени связаны с уровнями глюкагона в микроматричном и иммунофлуоресцентном анализах. Отрицательная корреляция между экспрессией глюкагона и RAGE в островках была обнаружена у 50% доноров с диабетом 1 типа, включая трех подростков и донора с клинической историей гипогликемии, что указывает на возможную связь между экспрессией RAGE в островках и риском гипогликемии.
Гипогликемия при диабете 1 типа объясняется дисфункцией α-клеток островков поджелудочной железы и вегетативной контррегуляторной реакцией. Дисфункция α-клеток характеризуется избыточной базальной секрецией глюкагона, называемой «гиперглюкагонемией», и недостаточной секрецией глюкагона в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови, что способствует гипогликемическим явлениям. Тяжелая гипогликемия, требующая медицинской помощи, поражает 30–40% людей с диабетом 1 типа, при этом у людей обычно наблюдается по крайней мере один эпизод гипогликемии в год. Гипогликемия увеличивает риск когнитивной дисфункции и смертности всех причин и связана с гибелью нейрональных клеток.
Гипотеза «выключения» является ведущей моделью дисфункциональной реакции на глюкагон при диабете 1 типа. Эта теория предполагает, что прекращение секреции инсулина β-клетками в ответ на гипогликемию является критическим триггером быстрого высвобождения глюкагона, вызывающего повышение концентрации глюкозы в крови путем глюконеогенеза. Следовательно, предполагается, что отсутствие инсулин-продуцирующих β-клеток при диабете 1 типа препятствует быстрому запуску секреции глюкагона α-клетками. Однако недавние исследования с использованием образцов поджелудочной железы человека, полученных от доноров органов Сетью доноров органов поджелудочной железы с диабетом (nPOD), обнаружили внутренние аберрации в α-клетках как таковых при диабете 1 типа, которые бросают вызов «отключению», ориентированному на β-клетки.
Эти исследования выявили специфическое снижение экспрессии и секреции гена альфа-клеточного глюкагона ( GCG ) при недавно возникшем диабете 1 типа. Также были сообщения о снижении экспрессии белка, ингибирующего глюкагон, в α-клетках доноров с диабетом 1 типа. Исследования островков человека также продемонстрировали снижение массы α-клеток , а также пролиферативные и иммунологические изменения в α-клетках при диабете 1 типа. Эти данные указывают на внутренние различия в α-клетках, которые могут способствовать гиперглюкагонемии покоя и дисфункциональной реакции глюкагона при диабете 1 типа. Действительно, новые пути, которые могут быть нацелены на снижение риска гипогликемии, представляют клинический интерес, о чем недавно свидетельствуют благоприятные данные фазы 1b/2 о гепатоселективном активаторе глюкокиназы.
Рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) представляет собой рецептор распознавания образов, экспрессирующийся в нескольких тканях, включая островки поджелудочной железы. Повышенная экспрессия RAGE островков была зарегистрирована при диабете как 1-го, так и 2-го типа. Интересно, что экспрессия RAGE наиболее выражена в α-клетках, связывается с рядом лигандов, включая белок группового бокса с высокой подвижностью 1 (HMGB1), и может быть направлена на предотвращение возникновения диабета 1 типа в доклинических моделях.
www.nature.com/articles/s41598-023-39243-x
