Альтернативный взгляд на аутоиммунный процесс при диабете 1 типа и стратегии вмешательства

AN ALTERNATIVE VIEW OF THE AUTOIMMUNE PROCESS IN TYPE 1 DIABETES AND INTERVENTION STRATEGIES

Исследование рассматривает в некоторой степени альтернативный взгляд на природу аутоиммунного процесса при сахарном диабете 1 типа и, как следствие, новые подходы к иммунотерапии:

Автореактивные Т-клетки являются частью репертуара нормальных Т-клеток.
β-клетки плохо приспособлены для выживания в воспалительной среде и участия в собственном разрушении.
Метаболическая активность вызывает дисфункцию и разрушение β-клеток.
Воспаление вызывает глубокие метаболические, эпигенетические и аутоантигенные изменения, которые подвергают β-клетки воздействию иммунной системы.
Иммунный ответ на бедствующие β-клетки может быть ответом с «благими намерениями», поскольку инфицированные ткани или опухоли аналогичным образом провоцируют иммунную систему.
Иммунотерапии может быть недостаточно для лечения сахарного диабета 1 типа; Терапия β-клетками может способствовать снижению иммуногенности β-клеток и островкового аутоиммунитета.

Во время развития СД1 сероконверсия островковых аутоантител к инсулину, глутаматдекарбоксилазе, инсулиномному антигену 2 или переносчику цинка 8 представляет собой первый заметный признак аутоиммунитета, и их совместное присутствие в сыворотке остается лучшим предиктором как потери иммунной толерантности (то есть, индукция аутоиммунитета) и клинические проявления СД1. Во время прогрессирования заболевания иммунные клетки, которые проникают в поджелудочную железу и нацеливаются на клетки, продуцирующие инсулин, создают воспалительную среду, характерную для инсулита, которая запускает и ускоряет развитие СД1 за счет увеличения воздействия островковых антигенов, представленных молекулами HLA класса I, на иммунную систему.

Присутствие островковых аутореактивных CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеток в периферической крови, дренирующих лимфатических узлах поджелудочной железы и инсулитных поражениях свидетельствует о СД1 как аутоиммунном заболевании. Хотя наличие наивных аутореактивных клеток у здоровых людей указывает на то, что эти клетки являются частью нормального репертуара Т-клеток и что «мы все аутоиммунны», повышенная частота CD8 ⁺ Т-клеток (в частности, резидентных клеток памяти) в поджелудочной железе у пациентов с СД1 по сравнению с контрольной группой предполагает дифференциальную периферическую активацию и/или регуляцию у пациентов с СД. Действительно, регуляторный T (T _reg) клетки, которые играют важную роль в репрессии этих аутореактивных Т-клеток у здоровых людей, демонстрируют схожую частоту у контрольных людей и у пациентов с СД1, но со сниженной супрессорной способностью у пациентов с СД. Островковые аутореактивные Т-клетки имеют необычные характеристики по сравнению с Т-клетками, которые защищают нас от рака и инфекции, такие как довольно низкая аффинность связывания эпитопа с HLA, низкая авидность Т-клеточного рецептора (TCR) к комплексам HLA-эпитоп, наклон или даже реверс. стыковка TCR с комплексом HLA-пептид, субоптимальное формирование синапсов в интерфазе между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками или клетками-мишенями и аномальная экспрессия сигнальных молекул, которые могли способствовать неполному образованию тимуса. Пациенты с раком, которых лечат ингибиторами иммунных контрольных точек (т. е. анти-PD1, анти-PDL1 или анти-CTLA4 терапией), направленными на снижение иммунной регуляции и инициацию иммунного ответа против опухолевой ткани (рис.), находятся в тяжелом состоянии, риск развития побочных эффектов, включая острый СД1, предположительно из-за потери иммунной регуляции в сочетании с активацией наивных аутореактивных Т-клеток.

В последние пару лет утверждалось, что аутоиммунный сахарный диабет, вызванный блокадой иммунных контрольных точек, и СД1 являются разными заболеваниями, но это утверждение, возможно, преждевременно.

Аутоантитела к островкам требуют времени для образования после активации Т-клеток. Демонстрация того, что СД1 может передаваться костным мозгом от донора с СД1 к реципиенту с подавленным иммунитетом, у которого не было СД1, только когда Т-клетки не истощены, подчеркивает значимость Т-клеток в иммунопатогенезе. потеря иммунной толерантности и индукция островкового аутоиммунитета являются предпосылкой для развития заболевания. Этот вывод подтверждается быстрым рецидивом островкового аутоиммунитета, селективной деструкцией β-клеток и СД1 после частичной трансплантации поджелудочной железы от недиабетических доноров их монозиготным близнецам с СД1, а также аутоиммунитетом островков, предсказывающим неудачу или плохой прогноз аллогенной трансплантации островков и аутологичная трансплантация костного мозга.

Догма, описывающая СД1 как заболевание, характеризующееся полной деструкцией инсулин-продуцирующих β-клеток, была поколеблена иммуногистохимическими исследованиями образцов поджелудочной железы пациентов с длительно существующим СД1, показывающим наличие β-клеток и микросекрецию инсулина (значение С-пептида <30 пмоль/л) у большинства этих пациентов, что указывает на то, что некоторые β-клетки сопротивляются иммунной атаке или избегают ее, или что образуются новые β-клетки.

Исследования инсулина и проинсулина в поджелудочной железе у пациентов с СД1 подтверждают существование этиопатологических эндотипов СД1, которые связаны с возрастом на момент постановки диагноза, и указывают на связанные с возрастом внутренние различия в поврежденных β-клетках во время инсулита, которые могут приводить к различным аутоиммунным заболеваниям. Появляется концепция, что иммунный ответ, наблюдаемый при СД1, может быть вызван «благими намерениями», когда иммунный ответ на пораженную ткань напоминает иммунный ответ, который развился для обнаружения инфицированной ткани или опухоли. Действительно, люди, несущие варианты гена риска СД1, имеют гипервоспалительную иммунную систему.

При сравнении островкового и опухолевого микроокружения появляется все больше доказательств, подтверждающих представление о том, что при аутоиммунных заболеваниях, как при эффективном противоопухолевом иммунитете или после противоопухолевой иммунотерапии, иммунная система действует на дисфункциональные клетки или ткани, которые накапливают аберрантные или модифицированные белки.

Оценка роли β-клеток в их собственной гибели, важность стресса ER в патологии СД1, выявление остаточных β-клеток у пациентов, страдающих СД1 в течение нескольких десятилетий, и наличие спящих («гибернирующих») β-клеток -клетки, которые избегают иммунной атаки, предполагают, что дисфункция и разрушение β-клеток обусловлены их метаболической активностью и могут лежать в основе этиологии как СД1, так и СД2. Оба типа сахарного диабета являются хроническими воспалительными заболеваниями, и оба являются β-клеточными заболеваниями. До настоящего времени одной только иммунотерапии оказалось недостаточно для достижения длительного сохранения функции β-клеток, что указывает на необходимость сочетания этой стратегии с терапией β-клетками.

Новая концепция предлагает стратегии «обратной» вакцинации, направленные на индукцию селективной иммунной толерантности к островковым аутоантигенам, подобно десенсибилизации при лечении аллергии. Эта стратегия в сочетании с терапией β-клетками является привлекательной стратегией для достижения стойкой ремиссии при СД1.