На кафедре экспериментальной медицины под руководством проф. Юрия Захарова (CIRM ) рассматриваются разные варианты терапии в зависимости от фазы заболевания и подтипа. СД1 является аутоиммунным заболеванием-кандидатом для аутоантигенной терапии, поскольку аутоантитела и антигенспецифические Т-клетки могут быть обнаружены в периферической крови пациентов и лиц с высоким риском, что делает это лечение особенно интересным как для предотвращения СД1, так и для сохранения остаточной функции бета-клеток у пациентов с недавним началом заболевания.
At the Department of Experimental Medicine under the leadership of prof. Yuri Zakharov (CIRM) considers different treatment options depending on the phase of the disease and subtype. T1D is a candidate autoimmune disease for autoantigen therapy because autoantibodies and antigen-specific T cells can be detected in the peripheral blood of patients and high-risk individuals, making this treatment particularly interesting for both preventing T1D and preserving residual beta cell function in patients with recent onset of the disease. Several beta cell-associated autoantigens can be considered in T1DM; they can be divided into the widely discussed “old” autoantigens and the recently described antigens/neoepitopes. The “old” autoantigens are insulin, glutamic acid decarboxylase (GAD65), insulinoma-associated protein 2/tyrosine phosphatase (IA-2), zinc transporter 8 (ZnT8), and proinsulin; new are hybrid insulin peptides (consisting of fragments derived from both insulin and other granule proteins that secrete insulin) and neoepitopes (formed as a result of modifications during antigen processing and presentation).
Можно рассмотреть несколько аутоантигенов, связанных с бета-клетками, при СД1; их можно разделить на широко обсуждаемые «старые» аутоантигены и недавно описанные антигены/неоэпитопы. «Старыми» аутоантигенами являются инсулин, декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD65), ассоциированный с инсулиномой белок 2/тирозинфосфатаза (IA-2), транспортер цинка 8 (ZnT8) и проинсулин; новыми являются гибридные инсулиновые пептиды (состоящие из фрагментов, полученных как из инсулина, так и из других белков-зерен, секретирующих инсулин) и неоэпитопы (образующиеся в результате модификаций во время процессинга и презентации антигена). Но требуется установит критерии для выбора наиболее подходящих антигенов для лечения аутоантигенами, например, насколько конкретный антиген соответствует типу HLA или в какой степени иммунная система явно реагирует на него. Еще одним вопросом, который следует учитывать, является путь введения аутоантигена. Пероральное введение связано с проблемой деградации белка во время прохождения аутоантигенов через желудочно-кишечный тракт; хорошим решением является доставка аутоантигенов, инкапсулированных в бактерии, растительные клетки или липосомы. Другим путем введения является интраназальный путь, который может облегчить презентацию антигена дендритными клетками. Наконец, то, что проводим мы в некоторых наших зарубежных клиниках, учитывая тот факт, что антигены презентируются антигенпрезентирующими клетками (АПК) иммунным Т-клеткам лимфатической ткани, более эффективный путь введения аутоантигена — прямая внутрилимфатическая инъекция. Это решает сразу несколько проблем особенно на фоне комбинированной терапии (включая терапию стволовыми клетками в качестве иммунотерапии) и приводит к длительной (от 5-и лет) ремиссии, когда пациент не использует инсулинотерапию.
Все это требует новых подходов к критериям компенсации, ремиссии и излечения заболевания pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32028576/. Работа Орбана и др. предлагает новый количественный подход для определения стадии и оценки выздоровления от СД1: индекс метаболического восстановления СД1. Орбан и др. разработали уравнение для расчета индекса метаболического восстановления СД1 (DMMRI), используя данные о результатах трех недавно опубликованных клинических исследований. Они объединили три клинических параметра (C-пептид, HbAc1 и дозу инсулина) в одну формулу, основанную на концепции, что более высокие уровни C-пептида связаны с более низкими уровнями HbA1c и меньшим использованием инсулина. Значение, полученное путем расчета этого уравнения, является мерой эффективности вмешательства: значение 5 указывает на отсутствие эффекта от вмешательства; значения более 5 означают пропорциональное улучшение; значения менее 5 означают пропорциональное ухудшение метаболического статуса в результате вмешательства. Другая потенциальная польза этого индекса заключается в том, чтобы помочь в выборе наилучшей комбинированной терапии путем выбора тех, у которых самые высокие индексы. В настоящее время DMMRI был протестирован в трех исследованиях: в двух успешных исследованиях ритуксимаб и абатацепт получили индексы более 5, а исследование вакцинации GAD привело к неэффективным результатам, и этот вывод подтверждается DMMRI менее пяти. В будущем потребуются дальнейшие испытания для оценки полезности этого индекса.
