Эпигенетическая модификация
Факторы окружающей среды могут изменять экспрессию генов посредством эпигенетических механизмов, вызывая тем самым у людей с восприимчивыми генами развитие СД1. Основные эпигенетические модификации включают метилирование ДНК, модификацию гистонов и некодирующую РНК. Низкомолекулярные ингибиторы гистоновых деацетилаз, метилирования гистонов и метилирования ДНК потенциально важны для предотвращения СД1 или для перепрограммирования клеток, продуцирующих инсулин. link.springer.com/chapter/10.1007/978-981-15-3449-2_9
Но достигнуть этого можно как биологическими, фармакологическими, так и физическими методами. Учеными Канадского института регенеративной медицины разработаны новые подходы изменения эпигенетического ландшафта в комбинированной терапии СД 1.
Эпигенетический ландшафт представляет собой процесс принятия решения о клеточной судьбе во время развития и является графическим изображением сложных регуляторных сетей. На рисунке представлен такой эпигенетический ландшафт, обозначенный «горой» с ее различными «долинами». На вершине горы находится тотипотентная клетка, которая совершенно недифференцирована и представляет собой окончательную «стебельность», тогда как у подножия горы находятся дифференцированные клетки, возникшие в результате дифференцировки их предшественников. Двигаясь от вершины ландшафта к нижней, клетка изменяется от недифференцированной (тотипотентной и плюрипотентной), к частично дифференцированной (прогениторной), к терминально дифференцированной (например, фибробласт). (A–F) представляют различные методы и их ход в эпигенетическом ландшафте, показывая обращение клеточной идентичности в более примитивное состояние. В настоящее время известно четыре типа методов перепрограммирования до (A) тотипотентности, (B, C) почти тотипотентности и (D) плюрипотентности. (A) SCNT дает начало тотипотентной клетке, способной сформировать полноценный организм. (B) Репрограммирование in vivo с использованием OSKM генерирует iPSCs, которые дополнительно способны вносить вклад в линию трофоэктодермы и экспрессировать эмбриональные и внеэмбриональные маркеры. (C) Перепрограммирование in vitro на наивную плюрипотентность в основном состоянии с использованием среды NHSM генерирует ИПСК, более похожие на наивные ЭСК мыши. (D) Индуцированная плюрипотентность генерирует ИПСК, подобные, но менее плюрипотентные, чем (A-C).
Эпигенетическая теория объясняет, как геном и окружающая среда работают в тандеме, включая механизмы, которые влияют на ДНК, регулируя экспрессию генов, и это взаимодействие может действовать на протяжении всей жизни человека. Эпигенетические модификации, конечно, крайне важны для направления клетки к соответствующей функции во время дифференцировки. Сложность передачи сигналов во время дифференцировки заставляет клеточную ДНК приобретать специфические эпигенетические метки, которые ограничивают экспрессию специфических генов, и эта инактивация сохраняется после клеточного деления. Метилирование ДНК представляет собой сигнальный инструмент, который естественным образом происходит на цитозиновых основаниях в последовательностях промотора островка CpG и инактивирует гены. Этот тип эпигенетической модификации связан с регуляцией транскрипции генов, инактивацией Х-хромосомы и регуляцией клеточного развития и дифференцировки. Другой метод регуляции генов заключается в ремоделировании хроматина. Ремоделирование происходит путем посттрансляционной модификации аминокислот, составляющих гистоновые белки, посредством ацетилирования, метилирования, фосфорилирования и убиквитинирования . Такие эпигенетические сигнатуры поддерживаются модифицирующими гистоны ферментами, такими как гистоновые ацетилтрансферазы и гистоновые метилтрансферазы (известные как «писатели»), а также гистоновые деметилазы и гистоновые деацетилазы (известные как «ластики»), которые действуют как коактиваторы или корепрессоры OSKM. соответственно на разных стадиях репрограммирования и тем самым влияют на формирование iPSC. www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2014.00067/full
