На кафедре экспериментальной медицины под руководством проф. Юрия Захарова исследуется возможность эпигенетического перепрограммирования не только биологическими/химическими способами, но и биофизическими.
Информационная теория старения (ITOA) утверждает, что старение является результатом постепенной потери клеточной информации, прежде всего в форме эпигенетической информации, что приводит к эрозии клеточной идентичности. В отличие от теории соматических мутаций ( Morley), ITOA не только объясняет схожие закономерности старения у людей с разными геномами, но также объясняет, почему однояйцевые мыши и человеческие близнецы могут стареть с разной скоростью ( Lu et al.). Примечательно, что наблюдение о том, что старые клетки и ткани могут быть эпигенетически перепрограммированы в более молодое состояние для достижения продления продолжительности жизни без очевидного обращения вспять мутаций, усиливает подозрения о преимущественно эпигенетической основе старения ( Lu et al., 2023). Таким образом, воздействуя на эпигеном, можно будет проникнуть «в корень» процесса старения и одновременно повлиять на несколько признаков.
Эпигенетические модификации , включая метилирование ДНК, модификации гистонов и некодирующие молекулы РНК, динамически регулируют характер экспрессии генов и способствуют идентичности и функционированию клеток. Эти механизмы обеспечивают правильное развитие, поддержание тканей и реакцию на сигналы окружающей среды на протяжении всей жизни организма.
Однако с возрастом эпигеном претерпевает глубокие изменения на всех уровнях организации хроматина и ДНК. Эпигенетические изменения при старении включают снижение глобального гетерохроматина и гипометилирования ДНК, сайт-специфическое гиперметилирование ДНК, изменение модификаций гистонов и нарушение регуляции экспрессии некодирующей РНК (нкРНК) ( Kane and Sinclair).
По мере старения организмов происходит снижение глобального гетерохроматина и гипометилирования ДНК, что приводит к нестабильности генома и активации мобильных элементов , что может нарушить регуляцию генов и целостность генома (Kane and Sinclair; Lee et al.). Сайт-специфическое гиперметилирование ДНК влияет на определенные области генома, включая промоторы генов, и может привести к подавлению критических генов, участвующих в клеточных процессах, таких как репарация ДНК, иммунный ответ и метаболизм. Более того, изменения в модификациях гистонов, такие как изменения в характере ацетилирования и метилирования гистонов, влияют на структуру хроматина и доступность генов. Эти модификации влияют на профили экспрессии генов и могут способствовать возрастным фенотипам ( Kabacik et al., 2022; Kane and Sinclair). Кроме того, нарушение регуляции некодирующих РНК, включая микроРНК, длинные некодирующие РНК и кольцевые РНК, нарушает сети регуляции генов и клеточный гомеостаз, что еще больше способствует возрастным изменениям ( Kabacik et al.; Wang et al., 2022). Эти эпигенетические изменения также способствуют различным признакам старения, включая геномную нестабильность, истощение теломер, потерю протеостаза, клеточное старение и митохондриальную дисфункцию (López-Gil et al., 2023 ).
Перепрограммирование может осуществляться разными способами, а именно полным перепрограммированием и частичным перепрограммированием. Полное перепрограммирование относится к процессу преобразования соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК), которые проявляют такие отличительные характеристики, как способность к самообновлению и потенциал дифференцироваться в различные типы клеток.
частичное репрограммирование направлено на достижение эпигенетического омоложения при сохранении исходного фенотипа клеток, а не на индукцию плюрипотентности. Для точного описания этого типа омоложения более подходит термин «омоложение, вызванное перепрограммированием» (RIR), подчеркивающий природу процесса и конечную цель вмешательства. RIR имеет потенциал как безопасное средство против старения, которое может обратить вспять процессы старения, сохраняя при этом идентичность клеток. Этот подход предполагает, что существует безопасное временное окно для омоложения и полной перезагрузки эпигенетических часов (Chen and Skutella, 2022; Chuang et al., 2017; Puri and Wagner, 2023; Simpson et al., 2021a; Talkhabi, 2019).
Частичное репрограммирование позволяет перепрограммировать эпигенетический ландшафт клеток — паттерны метилирования ДНК – омолаживать клетки и регенерировать ткани, не достигая состояния плюрипотентности, тем самым минимизируя риск онкогенеза (Galow and Peleg, 2022 ; Ji et al., 2023а ; Пури и Вагнер, 2023 ; Симпсон и др.). Более того, временное перепрограммирование влияет на основные признаки старения на транскриптомном и клеточном уровнях, такие как уровни аутофагии и потенциал митохондриальной мембраны.
Широко сообщалось о связи между аномальным паттерном метилирования ДНК и старением ( Wilkinson et al.,; Xiao et al., 2019; Xu et al., 2021 ). Действительно, возрастные изменения метилирования ДНК, включая глобальное гипометилирование и сайт-специфическое гиперметилирование, связаны с различными возрастными заболеваниями, включая рак, диабет, нейродегенеративные расстройства и сердечно-сосудистые заболевания (Aguet et al.; Al- Haddad et al.; Jin et al.; Locke et al.; Luo et al.; Mitsumori et al.). Таким образом, нацеливание на DNMT с помощью специфических ингибиторов для задержки или обращения вспять этих патологий стало потенциальной стратегией борьбы со старением.
Несколько ингибиторов DNMT (DNMTis), включая 5-азацитидин (т.е. Видаза®), децитабин (т.е. Дакоген®) и RG108, были идентифицированы на клинических и доклинических стадиях как потенциальные терапевтические средства для предотвращения возрастных заболеваний. Однако только 5-азацитидин и децитабин одобрены FDA в качестве противоопухолевых средств.
5-азацитидин (5-АЗА) и децитабин представляют собой аналоги цитидина , которые ингибируют метилирование ДНК путем образования необратимой ковалентной связи с DNMT, однажды включенными в последовательность ДНК. Возникающее в результате гипометилирование может обратить вспять возрастные изменения в характере метилирования ДНК и улучшить клеточную функцию. Децитабин усиливает дифференцировку МСК человека в клетки, секретирующие инсулин, тем самым потенциально создавая регенеративное решение для пациентов с диабетом ( Elsharkawi et al., 2020). www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163724000229
