Иммунорегуляторная функция стволовых клеток в терапии сахарного диабета 1 типа

Кафедра экспериментальной медицины CIRM под руководством проф. Юрия Захарова имеет опыт клинического применения стволовых клеток разного типа при сахарном диабете 1 типа с 2006 г.

Department of Experimental Medicine CIRM under the leadership of prof. Yuria Zakharova has experience in the clinical use of various types of stem cells for type 1 diabetes since 2006.

Одна из целей трансплантации МСК — иммунорегуляторная. Сильная иммунорегуляторная функция МСК играет ключевую роль в регенерации β-клеток. Этот защитный эффект при СД1 обусловлен секрецией растворимых факторов и межклеточным взаимодействием. Дефицит инсулина и необратимое разрушение β-клеток являются последствиями аутоиммунной реакции при СД1, и МСК способны вмешиваться в несколько точек этого процесса, модулируя иммунные клетки. Трансплантация МСК с ее паракринными эффектами, обусловленными продукцией цитокинов, хемокинов и факторов роста, может влиять на местную среду, ингибировать апоптоз и вызывать пролиферацию.

Иммунорегуляторная функция мезенхимальных стволовых клеток при сахарном диабете 1 типа. Эффекты мезенхимальных стволовых клеток в конечном итоге приводят к снижению пролиферации и функции дендритных клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), хелперных Т-клеток (Th) 1-го и 17-го типа, естественных клеток-киллеров (NK) и макрофагов 1-го типа (M1). Между тем, мезенхимальные стволовые клетки увеличивают количество макрофагов 2-го типа (M2) и регуляторных Т-клеток (Tregs), которые могут ингибировать эффекторные Т-клетки и стимулировать защитные клетки Th 2-го типа.

Идентифицированными биоактивными факторами являются: ИЛ-6, ИЛ-8, трансформирующий фактор роста β, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста гепатоцитов и оксид азота.

Известны два типа МСК: провоспалительные МСК (MSC1) и противовоспалительные МСК (MSC2). Тип поляризации зависит от воспалительной среды. При отсутствии воспалительной среды МСК принимают провоспалительный фенотип и усиливают реакции Т-клеток. Наоборот, в воспалительной среде (высокие уровни интерферона-γ и фактора некроза опухоли α) МСК могут принимать иммуносупрессивный фенотип и подавлять пролиферацию Т-клеток с помощью секретируемых растворимых факторов. МСК выполняют регуляторную функцию против эффекторных Т-клеток. В патогенезе СД1 клетки Th1 являются основными эффекторными клетками, а клетки Th2, как было показано, выполняют защитную функцию.

Благоприятные эффекты МСК при диабете могут быть обусловлены: (1) секрецией ИЛ-4; (2) изменением соотношения Th1/Th2 со сдвигом от Th1 к Th2; и (3) стимулированием созревания наивных Т-клеток в сторону Th2. Кроме того, МСК могут напрямую и косвенно ингибировать через несколько путей: (1) развитие клеток Th17 и, таким образом, выработку ИЛ-17; (2) функцию ЦТЛ и, таким образом, опосредованный Fas апоптоз β-клеток; и (3) как созревание, так и активацию антигенпрезентирующих клеток, в основном дендритных клеток, путем секреции, например, простагландина E2, ИЛ-6 и макрофагального колониестимулирующего фактора.

Известны два типа макрофагов: M1 и M2, продуцирующие провоспалительные и противовоспалительные цитокины соответственно. МСК могут модулировать сдвиг фенотипа, вызывая сдвиг от M1 к M2. Клетки Treg являются компонентами непрямой иммуносупрессии, индуцированной МСК. Было показано, что in vivo и in vitro МСК усиливают пролиферацию Treg посредством взаимодействия клеток [ 13 ]. Продуцируя IL-10 и трансформирующий фактор роста β, клетки Treg подавляют воспалительный ответ, опосредованный Th1 и Th17, и цитотоксичность CTL, тем самым приводя к иммунной толерантности в организме. Эти механизмы могут способствовать как улучшению аутореактивности, так и гибели β-клеток.

Резюме клинических испытаний с использованием мезенхимальных стволовых клеток при сахарном диабете 1 типа