Особенности измерения уровня С-пептида у пациентов с диабетом 1 типа

Мы (CIRM) неоднократно писали про использование С-пептида в клинической практике, к сожалению, многие родители и врачи не всегда правильно проводят измерения, а для объективной динамической оценки необходимо не только сдавать анализ в определенное одно и тоже время, но и учитывать ряд факторов.

C-пептид натощак является выражением устойчивого состояния, то есть статического ответа бета-клеток на окружающую (артериальную) концентрацию глюкозы в плазме, тогда как случайный (не натощак) C-пептид в первую очередь зависит от эффекта инкретина и повышения уровня глюкозы в плазме после приема предыдущей пищи. Исследование, проведенное на детях с диабетом 1 типа, показало, что концентрации C-пептида, измеренные натощак или через 90 минут после (90-CP) теста на переносимость смешанной пищи (MMTT), были тесно связаны с золотым стандартом, а именно площадью под кривой C-пептида (AUC) после MMTT.  Однако 90-CP показал более высокую чувствительность и специфичность, чем C-пептид натощак, при идентификации людей с пиковым C-пептидом 0,2 нмоль/л или выше, что является маркером клинически значимого резерва бета-клеток, поскольку он связан с меньшим количеством осложнений и менее тяжелой гипогликемией. 
По сравнению с тестами на стимуляцию, которые являются нынешним золотым стандартом в исследовательской среде, измерения натощак и случайные измерения проще использовать в клинической практике, поскольку они требуют меньше времени для сбора, менее инвазивны и лучше переносятся пациентами. Хотя ни один из двух тестов определенно не доказал своего превосходства над другим, интерпретация случайных значений С-пептида зависит от времени с момента последнего приема пищи, а также от состава этого приема пищи. Напротив, результаты, полученные в состоянии голодания, меньше подвержены влиянию факторов, затрудняющих оценку, и их легче стандартизировать. Однако, поскольку гипогликемия может снижать секрецию бета-клеток, низкие значения глюкозы в крови следует исключить перед взятием образца крови для измерения С-пептида натощак. Эти наблюдения привели к убедительному предположению, что абсолютные значения С-пептида следует интерпретировать наряду с сопутствующими концентрациями глюкозы в крови, принимая во внимание время и состав предыдущего приема пищи, а также проверяя функцию почек, чтобы убедиться, что почечный клиренс С-пептида является нормальным.

Факторы, влияющие на концентрацию С-пептида независимо от резервуара бета-клеток

Тест на стимуляцию глюкагоном (GST), MMTT и пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) имеют обширные доказательства, подтверждающие их обоснованность для оценки остаточной секреторной способности инсулина у людей с аутоиммунным диабетом, следует проводить после 12 часов голодания, а результаты следует интерпретировать с учетом всех факторов, перечисленных в Таблице.

Однако стимулированный С-пептид во многом зависит от характера используемого стимула (инъекция глюкагона или потребление пищи или глюкозы). Действительно, существуют существенные различия в их выполнении, физиологических механизмах ответа и интерпретации. C-пептид измеряется либо в течение 6 минут после внутривенного введения глюкагона 1 мг (GST), либо с регулярными интервалами до 120 минут после перорального приема смешанной пищи (MMTT) или 75 г глюкозы (OGTT). Глюкагон стимулирует секрецию инсулина остро и фармакологически, независимо от глюкозы и инкретиновых гормонов, поэтому вызывает кратковременный ответ. Наоборот, нагрузка глюкозой и смешанная пища стимулируют секрецию инсулина физиологически, как глюкозозависимым, так и глюкозонезависимым образом, вызывая устойчивый ответ инсулина с течением времени. Недавнее исследование на здоровых добровольцах показало, что внутривенный глюкагон вызывает более быстрый рост концентрации C-пептида, чем MMTT. Это же исследование также показало, что GST не зависит от инкретиновой оси, в отличие от MMTT. Действительно, инкретины — это гормоны кишечника, ответственные за усиление секреции инсулина после пероральной нагрузки глюкозой по сравнению с внутривенным введением глюкозы, явление, называемое «эффектом инкретина». Инкретины секретируются эндокринными клетками эпителия кишечника в дозозависимой зависимости от нагрузки глюкозой в кишечнике.  Бета-клетки чувствительны к инкретинам, увеличивая секрецию инсулина при повышении уровня инкретинов. В целом, этот сопряженный механизм позволяет здоровым людям постепенно увеличивать секрецию инсулина по мере увеличения количества потребляемой глюкозы. Поэтому, хотя и требует больше времени, MMTT может лучше имитировать реальный ответ поджелудочной железы на прием пищи в повседневной жизни и, как было показано, более воспроизводим и лучше переносится, чем GST.

Возможность оценки С-пептида в очень малых объемах крови позволила провести его оценку в сухих пятнах крови; что важно, многократный забор образцов дома в течение дня дает оценки С-пептида, которые сильно коррелируют с уровнями после MMTT. В целях стандартизации между исследованиями MMTT в настоящее время является рекомендуемым тестом для использования в терапевтических испытаниях при диабете 1 типа. Тем не менее, соответствующие различия в секреторной способности бета-клеток могут наблюдаться между людьми в ответ на ежедневный прием пищи или на тест стимуляции. Хотя сравнительных данных с MMTT не существует, измерение сывороточного С-пептида через 2-3 часа после обычного приема пищи каждый день должно теоретически отражать секреторную способность инсулина в повседневной жизни лучше, чем MMTT. Это связано с тем, что ежедневная еда является твердой, тогда как MMTT является жидкой и, следовательно, оказывает различное воздействие на опорожнение желудка (влияя на скорость поступления пероральной глюкозы в кровоток), а также влияет на эффект инкретина. Кроме того, состав пищи также значительно влияет на реакцию С-пептида. Было показано, что пища с высоким содержанием белка и растительная пища вызывают более высокую AUC С-пептида по сравнению с пищей с высоким содержанием мононенасыщенных жиров и по сравнению с мясной пищей с соответствующим содержанием энергии и макронутриентов, несмотря на схожие реакции уровня глюкозы в крови. В идеале, стандартизация твердой смешанной пищи должна быть предпочтительным физиологическим подходом для исследовательских и клинических целей в будущем. Однако трудно стандартизировать твердую пищу, поскольку даже одна и та же пища может привести к различной стимуляции бета-клеток в разных случаях. Например, хлеб, даже в том же количестве и номинальном составе, значительно различается в разных географических районах и может привести к различной стимуляции секреции бета-клеток в разных случаях. В целом, возможно, менее физиологичная жидкая пища дает лучшие шансы для стандартизированного использования в разных центрах и в разное время.

В отличие от людей с диабетом 2 типа, люди с диабетом 1 типа обычно имеют плазменный C-пептид, который постоянно ниже нижнего предела нормы, определенного у здоровых недиабетических контролей, соответствующих по массе тела (т.е. обычно ниже 0,2-0,4 нмоль/л). Эти низкие значения C-пептида согласуются с клиническим диагнозом, когда прогрессирующий или тяжелый дефицит инсулина последовал за потерей большинства панкреатических бета-клеток. Однако у людей, у которых диабет развивается в подростковом и взрослом возрасте, учитывая, что снижение C-пептида является континуумом, очень низкое значение не имеет высокой прогностической чувствительности для тяжелого дефицита инсулина и инсулиновой зависимости в течение 3 лет после постановки диагноза. Однако потеря бета-клеток начинается задолго до начала заболевания. Стимулированные уровни C-пептида постепенно снижаются с 30 месяцев до постановки диагноза диабета у прогрессирующих людей и сохраняются у непрогрессирующих. dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.14785