МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ В-КЛЕТОК

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ В-КЛЕТОК

У нас много пациентов, которые не смотря на окончание “медового месяца” после 4-36 месяцев терапии вышли в ремиссию с восстановленным пулом В-клеток, как и тех, кто изначально не был в состоянии “медового месяца”. При этом, в той или иной степени остаточная функция В-клеток присутствовала в зависимости от уровня аутоиммунной реакции и не зависела от стажа заболевания. Новое исследование на лабораторных животных раскрывает механизмы регенерации. Статус метилирования ДНК коррелирует со способностью к регенерации взрослых β-клеток.

Ученые исследовали молекулярные механизмы регенерации β-клеток на мышах.

Ген Neurogenin3 (Ngn3) необходим для развития всех эндокринных клеток. Во время морфогенеза поджелудочной железы он регулирует отделение клеток-предшественников от эпителия протоков через эпителиально-мезенхимальный переход, в котором важную роль играет ген Sox11. Ген Pax4 важен для развития β-клеток и у взрослого организма экспрессируется только в них. Arx играет ту же роль для глюкагон-производящих α-клеток и является антагонистом Pax4. Потеря экспрессии Arx в таких клетках ведет к их перепрограммированию в инсулинпроизводящие клетки.

Ученые использовали две трансгенные мышиные модели, в которых зрелые α-клетки после активации доксициклином регенерируют и преобразуются в β-подобные клетки через оверэкспрессию Pax4 (PaxOE) или делецию Arx (ArxKO). Используя иммунофлюоресценцию, авторы показали экспрессию Ngn3 и Sox11 в поджелудочной железе трансгенных мышей, которая отсутствует у мышей дикого типа.

После этого ученые исследовали метилирование ДНК, выделенной из островков Лангерганса. Промоторы генов Ngn3 и Sox11 были значительно менее метилированы в перепрограммированных клетках по сравнению с контролями, что вело к повышению экспрессии этих генов. Механизм деметилирования тоже был изучен. Он оказался связан с повышением экспрессии семейства деметилирующих TET-белков.

www.nature.com/articles/s41536-021-00119-1#rightslink