На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством профессора Юрия Захарова разрабатываются и внедряются в практику на собственной клинической базе новые методы клеточной терапии сахарного диабета 1 типа с 2006 года. Огромное значение в терапии СД 1 типа приобретает ниша стволовой клетки и процесс перемещения ГСК.
Во время внутриутробного развития гемопоэтические стволовые/прогениторные клетки (HSPC) возникают из специализированного эндотелия и мигрируют из внеэмбриональной мезодермы в печень плода, прежде чем установить кроветворение в костном мозге (КМ). взрослые КМ сохраняют выраженную миграционную активность и движение в кровотоке к вторичным лимфоидным органам и всем периферическим тканям, прежде чем в конечном итоге вернуться в КМ. Патрулируя паренхиматозные органы, КМ располагаются близко к сосудистой системе, где они устанавливают локальные гемопоэтические островки и способствуют гомеостазу тканей с помощью паракринных сигналов. Убедительные доказательства показывают, что сахарный диабет ставит под угрозу движение КМ из КМ в кровообращение и периферические ткани, состояние, называемое «мобилопатия». Снижение уровня циркулирующих HSPC является наиболее непосредственным и очевидным последствием, которое постоянно наблюдается при диабете у людей и тесно связано с будущим риском полиорганного повреждения, включая микро- и макроангиопатию. Но дефицит HSPC в крови — это только видимая вершина айсберга. Аномальный трафик HSPC является результатом сложного взаимодействия между метаболизмом, врожденным иммунитетом и кроветворением. В частности, мобилопатия механически связана с миелопоэзом, вызванным диабетом. Нарушенный трафик HSPC и повышенная генерация провоспалительных клеток синергически способствуют повреждению тканей и ухудшают разрешение воспаления.
Мобилизация HSPC в периферическую кровь (PB) не является пассивным перетоком из BM, а строго регулируется во время физиологических и патологических состояний. Миграционные сигналы для HSPC достигают кульминации в модификации градиентов хемокинов между BM и PB, в частности, для CXCL12 (альтернативно известного как стромально-производный фактор-1 альфа [SDF-1α]). При высоких концентрациях CXCL12, обеспечиваемых стромальными клетками BM, HSPC остаются прикрепленными к строме BM благодаря нескольким молекулярным взаимодействиям с участием интегринов, кадгеринов, селектинов и различных матричных белков. Отсутствие сигнала CXCL12 и интернализация его рецептора CXCR4 вызывает клеточные модификации, такие как выработка оксида азота и активация матричных металлопротеаз, которые ослабляют взаимодействия со стромой, позволяя HSPC следовать за более высокими концентрациями CXCL12 в PB. Эти события координируются местными и системными сигналами, включая физическую, гормональную и неврологическую регуляцию. Следует отметить, что высвобождение HSPC следует за циркадным колебанием, регулируемым норадренергическим (симпатическим) и холинергическим (парасимпатическим) взаимодействием.
Непрерывная рециркуляция HSPC в BM и из BM играет важную роль в многогранных функциях, которые выходят за рамки устойчивого производства клеток крови. Проходя через PB и обратно в BM, HPSC перемещаются в предпочтительные ниши, которые обеспечивают их сигналами, позволяющими поддерживать или дифференцировать по требованию. Фактически, HSPC, которые покинули BM, сохраняют способность повторно заселять BM, но демонстрируют миелоидно-перекошенный профиль. Более того, HSPC патрулируют периферические лимфоидные ткани, осуществляя иммунный надзор и засевая локальный гемопоэз вблизи областей воспаления. Таким образом, благодаря своей миграционной активности, HSPC могут обследовать периферические органы и могут способствовать локальному производству миелоидных врожденных иммунных клеток, находящихся в тканях, особенно в ответ на воспалительные сигналы, например, через агонисты Toll-подобных рецепторов.
HSPC также могут проникать в паренхиматозные органы, где они способствуют локальному гомеостазу. Сосудистый тропизм HSPC напоминает их происхождение из гемогенного эндотелия в мезодерме внеэмбрионального желточного мешка. Сегодня спорно, дают ли HSPC начало эндотелиальным прогениторным клеткам (EPC), полностью способным генерировать зрелые эндотелиальные клетки, конститутивно заселяющие сосудистую систему. Даже если способность к этой ретродифференциации в эмбриональный гемангиобласт, вероятно, утрачивается во взрослом возрасте, HSPC по-прежнему имеют сильное предпочтение располагаться очень близко к кровеносным сосудам в BM, а также в других тканях. Например, человеческие CD34 + HSPC были трансплантированы прегаструляционным данио-рерио, локализованным совместно с предполагаемыми гемангиобластами, характеризующимися экспрессией Scl и Gata2. При трансплантации в постгаструляционную данио-рерио человеческие HSPC были вовлечены в развивающиеся сосуды, проявили паракринную активность и улучшили восстановление сосудов.
Гипергликемия у людей с диабетом, возможно, из-за высвобождения аларминов (например, белков S100A8/9) из активированных гранулоцитов, способствует миелоидно-смещенной дифференцировке гемопоэтических стволовых/прогениторных клеток (HSPC), что приводит к чрезмерному количеству миелоидных прогениторных клеток в диабетическом костном мозге. Миелопоэз приводит к повышенному высвобождению провоспалительных нейтрофилов и макрофагов, которые распространяются по кровотоку и достигают целевых органов диабетических осложнений, таких как сердце. В костном мозге провоспалительные клетки вырабатывают онкостатин M (OSM), который через свой рецептор (OSMR) через немитохондриальный p66Shc индуцирует CXCL12 нишевыми стромальными клетками и сам питает миелопоэз. Локальное производство CXCL12 удерживает HSPC в нише, не давая им мобилизоваться и подпитывая порочный круг сочетания миелопоэза и мобилопатии. academic.oup.com/stmcls/article/40/8/716/6584806
