НИША СТВОЛОВОЙ КЛЕТКИ-«КАМЕНЬ ПРЕТКНОВЕНИЯ» МНОГИХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ СД 1 ТИПА

НИША СТВОЛОВОЙ КЛЕТКИ-«КАМЕНЬ ПРЕТКНОВЕНИЯ» МНОГИХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ СД 1 ТИПА

Основным препятствием для процедуры клеточной терапии является ранняя потеря трансплантата, вызванная неспецифическим воспалением в месте имплантации. CD40, член семейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF), экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы. Экспрессия CD40 в некроветворных клетках обычно связана с воспалением. Островковые β-клетки реагировали на взаимодействие с CD40L секрецией интерлейкина (IL)-6, IL-8, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 и воспалительного белка макрофагов (MIP)-1β, причем последний представляет собой хемокин, о котором впервые сообщалось, что он продуцируется островками. Рецептор CD40, экспрессируемый β-клетками, может активироваться in vivo, индуцируя провоспалительные реакции, способствующие ранней потере трансплантата островков после трансплантации.

CD40 экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы мыши и человека, и его экспрессия повышается при инкубации с коктейлем провоспалительных цитокинов (IL-1β, IFN-γ и TNF-α). Взаимодействие CD40-CD40L в островковых клетках вызывает секрецию провоспалительных молекул.

Передача сигналов через рецептор CD40 вызывает интенсивный провоспалительный ответ как в β-клетках человека, так и в NHP, который включает опосредованные стрессом внутриклеточные сигнальные пути, ведущие к продукции цитокинов/хемокинов, участвующих в усилении воспаления и хемотаксиса. Таким образом, экспрессия CD40 может представлять собой ответ островковых клеток на стресс, который может привести к повышению иммуногенности и повреждению клеток.

В трансплантированных островках экспрессия CD40, стимулируемая процедурой ишемии и выделения, вероятно, является следствием того, что воспалительные клетки или растворимый CD40L в месте имплантации могут предсказуемо запускать сигналы через этот рецептор. Последующая секреция провоспалительных цитокинов может оказывать негативное влияние на функцию и выживаемость трансплантированных островков и, возможно, быть критическим фактором ранней и хронической потери трансплантата. Кроме того, индуцируемая экспрессия функционального рецептора CD40 на поверхности β-клеток предполагает, что CD40 также может быть вовлечен в аутоиммунный процесс, приводящий к спонтанному развитию диабета 1 типа. Таким образом, положительные эффекты, связанные с блокадой передачи сигналов CD40 при трансплантации островков и моделях спонтанного аутоиммунного диабета, могут быть вызваны вмешательством как на поверхности раздела APC-T-клеток, так и на уровне β-клеток поджелудочной железы.

Стратегии, которые специфически предотвращают или ингибируют экспрессию CD40 и его сигнальные пути в β-клетках, могут иметь особое значение во время процедур извлечения органов и выделения островков и могут дополнять оптимизированные стратегии для успешной долгосрочной трансплантации островков.

На сегодня, рассматриваются экспериментальные методы анти-CD40 терапии в комбинации: анти-CD40-антитела (такого как HCD122) и Ритуксимаба.

diabetesjournals.org/diabetes/article/55/9/2437/13270/CD40-CD40-Ligand-Interaction-Activates