Частичные агонисты β 2 AR с предвзятостью GRK
являются многообещающими пероральными альтернативами инъекционным миметикам инкретина, используемым при лечении диабета 2 типа и ожирения.
Используя скрининг на основе мишени, ученые исследовали способность молекул, подобных катехоламинам, стимулировать поглощение глюкозы, минимизируя при этом выработку цАМФ и подавление рецепторов, и разработали серию агонистов β 2 AR посредством рационального дизайна лекарств с клиническим потенциалом для лечения диабета 2 типа. Лиганды рецепторов с нормальным поглощением глюкозы и более низким цАМФ и обнаружили, что эти соединения являются частичными агонистами с предвзятостью GRK2. Вычислительная химия выявила молекулярные детерминанты селективности пути, которые мы подтвердили in vitro, превратив сбалансированный агонист в предвзятый агонист. Интегрируя органотипические культуры с комплексной фосфопротеомикой, выявлена молекулярная сеть, контролируемая мишенью млекопитающих комплекса рапамицина 2 (mTORC2), которая опосредует селективные эффекты частичных агонистов с предвзятостью GRK2.
Препараты GLP-1 влияют на чувство голода через сигналы между кишечником и мозгом, но часто имеют побочные эффекты, такие как потеря аппетита, снижение мышечной массы и желудочно-кишечные проблемы. Новое вещество вместо этого активирует метаболизм в скелетных мышцах . В исследованиях на животных лечение показало хорошие эффекты как на контроль сахара в крови, так и на состав тела, но без побочных эффектов, связанных с сегодняшними препаратами на основе GLP-1. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00630-0
