FEATURES OF THE DEVELOPMENT OF THE IMMUNE SYSTEM AT DIFFERENT AGES
При терапии СД 1 типа одним из важных факторов выбора способа терапии, особенно иммунотерапии (Теплизумаб), является фаза заболевания, возраст пациента и время прошедшее с момента манифестации.
Более 1600 генов участвуют во врожденных и адаптивных иммунных реакциях. Эти гены имеют большое значение для поддержания жизни во враждебной среде. Иммунная система относительно незрела при рождении должна развиваться в течение жизни, подверженной многочисленным внешним воздействиям, начиная с детства, через молодую и зрелую взрослую жизнь (включая беременность) и вплоть до старости.
Внутриутробно среда плода требует, чтобы иммунная система оставалась толерантной к материнским аллоантигенам. После рождения внезапное огромное воздействие антигенов окружающей среды, многие из которых происходят от кишечных комменсальных бактерий, требует быстрых изменений, чтобы сделать отчетливые иммунные реакции подходящими для раннего периода жизни.
По сравнению с кровью детей или взрослых пуповинная кровь содержит меньше дендритных клеток миелоидного типа (мДК). Они экспрессируют более низкие уровни HLA класса II, CD80 и CD86 на клеточной поверхности, чем взрослые mDC. Они секретируют низкие концентрации IL-12p70 в ответ на активирующие врожденные стимулы [ 11 ]. Таким образом, примирование Т-клеточных ответов Th1 и CD8 снижено по сравнению со взрослыми, что коррелирует с повышенной восприимчивостью к инфекциям, вызванным вирусами, Mycobacterium tuberculosis и Salmonella spp . Напротив, новорожденные mDC, стимулированные с помощью TLR4, секретируют концентрации провоспалительных цитокинов, подобные взрослым, которые стимулируют иммунные ответы Th17.
Плазмацитоидные дендритные клетки (pDC) выделяют высокие концентрации интерферона типа I (IFN) в ответ на стимуляцию TLR7 и TLR9 у взрослых. Однако новорожденные pDC сильно ограничены в секреции интерферона α/β при воздействии различных вирусов, несмотря на уровни экспрессии TLR7 и TLR9, сходные со взрослыми. Следовательно, врожденный иммунный ответ на вирусы, такие как респираторно-синцитиальный вирус, вирус простого герпеса и цитомегаловирус, слабее, чем в более позднем возрасте.
Естественные клетки-киллеры (NK) у взрослых сдерживают репликацию и распространение вируса до установления адаптивного иммунитета. Они регулируются ингибирующими рецепторами, которые распознают HLA-A, B, C и E и, следовательно, способствуют самопереносимости. На ранних сроках беременности NK-клетки гипочувствительны к клеткам-мишеням, лишенным молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I (таких как трофобласт) и очень восприимчивы к иммуносупрессии за счет трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). Цитолитическая функция NK увеличивается во время беременности, но при рождении составляет лишь половину от уровня взрослых. Неонатальные NK-клетки менее чувствительны к активации IL-2 и IL-15 и продуцируют ограниченные концентрации IFN-γ. Однако порог активации клеток ниже, что обеспечивает некоторую противовирусную защиту.
Три независимых пути, которые активируют систему комплемента, имеют решающее значение для защиты хозяина и воспаления. Компоненты комплемента облегчают опсонизацию, являются хемоаттрактантами для врожденных клеток, опосредуют лизис клеток и влияют на выработку антител. Концентрации почти всех циркулирующих компонентов в сыворотке новорожденных на 10-80% ниже, чем у взрослых, с пониженной биологической активностью. Уровни комплемента увеличиваются после рождения, при этом некоторые сывороточные факторы достигают концентрации взрослых в течение месяца (например, фактор B), но другие развиваются медленнее. Поскольку у младенцев низкие концентрации иммуноглобулинов, эффекторные функции комплемента зависят от альтернативного и лектинсвязывающего путей активации, запускаемых полисахаридами и эндотоксинами.
В целом врожденная иммунная система при рождении приглушена, и это, вероятно, цена, которую плод платит не только за то, чтобы переносить не общие материнские антигены, но и за игнорирование значительного количества стресса и ремоделирования, происходящих во время развития. Это делает новорожденного, особенно недоношенного ребенка, относительно восприимчивым к бактериальным и вирусным инфекциям.
Т-клетки развиваются в тимусе, который является самым большим при рождении и в течение первых лет жизни. Зрелые одиночные CD4 + и CD8 + положительные Т-клетки впервые обнаруживаются в тимусе на 15-й неделе и в изобилии находятся на периферии задолго до рождения. Однако неонатальные Т-клетки значительно отличаются от взрослых клеток, отражая жизнь плода, где воздействие чужеродных антигенов в значительной степени ограничивается ненаследственными материнскими аллоантигенами. Функция ранних Т-клеток отличается от взрослых Т-клеток. Например, хотя наивные CD4 + Т-клетки плода сильно реагируют на аллоантигены, они имеют тенденцию развиваться по направлению к Foxp3 + CD25 + регуляторным Т-клеткам (T reg) под влиянием TGF-β и, таким образом, активно способствуют самопереносимости. Периферические T reg составляют около 3% от общего числа CD4 + T-клеток при рождении, и эти клетки сохраняются в течение длительного периода времени, придавая иммунному ответу в раннем возрасте противовоспалительный профиль.
Активация чужеродным антигеном поздних фетальных или неонатальных Т-клеток приводит к реакции, смещенной в сторону иммунитета Th2, который усиливается неонатальными дендритными клетками и эпигенетическими особенностями. Таким образом, очень ранний адаптивный Т-клеточный иммунитет характеризуется толерогенной реактивностью, сниженным распознаванием алло-антигенов и плохим ответом на чужеродные антигены.
У новорожденных, в дополнение к обычным Т-клеткам, распознающим пептидные антигены в контексте классических молекул MHC, существуют популяции γδ Т-клеточных рецепторов (TCR)-позитивных и врожденно-подобных αβ TCR-позитивных Т-клеток. К ним относятся функционально компетентные iNKT-клетки, которые быстро продуцируют IFN, ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT) и недавно описанные секретирующие интерлейкин-8 (CXCL8) наивные Т-клетки, которые соединяют врожденный и адаптивный иммунитет. Клетки MAIT развиваются в тимусе, но их созревание может происходить в тканях слизистой оболочки плода до микробной колонизации. CXCL8-продуцирующие Т-клетки выполняют важные эффекторные функции у новорожденных людей, поскольку они обладают потенциалом активировать антимикробные нейтрофилы и γδ Т-клетки. Они, по-видимому, особенно активны в отношении слизистых барьеров у недоношенных и доношенных детей, хотя их частота уменьшается с возрастом. В отличие от крови взрослых, где репертуар γδ TCR ограничен, γδ T-клетки неонатальной крови демонстрируют множество комбинаций цепей рецепторов, которые меняются во время беременности. γδ Т-клетки могут продуцировать значительные количества IFN-γ после короткой поликлональной стимуляции, компенсируя незрелость более классического ответа Т-клеток Th1-типа на неонатальные инфекции.
Два типа В-клеток возникают посредством различных путей развития. Клетки B1 спонтанно секретируют низкоаффинные IgM с ограниченным диапазоном антигенной специфичности (включая обычные бактериальные полисахариды), имеют меньше соматических мутаций и служат первой линией защиты [31 ] . Клетки B1 секретируют IL-10 и TGF-β и, таким образом, способствуют ответу Th2. При рождении В1-клетки составляют 40% В-клеток периферической крови, и эта частота остается высокой в течение нескольких месяцев. Обычные В-клетки (обозначенные как В2-клетки) происходят из мультилинейного CD34 +общий лимфоидный предшественник и генерируют широкий репертуар иммуноглобулиновых специфичностей благодаря их экспрессии терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы, которая увеличивает разнообразие в соединении сегментов гена иммуноглобулина VDJ. В-клетки обычно присутствуют во вторичных лимфоидных органах и в костном мозге, где они вносят вклад в гуморальный ответ адаптивной иммунной системы.
Большинство ответов антител, в том числе на бактериальные белки, бактериальные полисахариды и на конъюгированные вакцины полисахарид-белок, зависят от помощи Т-клеток. Они основаны на взаимодействии между TCR и вовлечением корецепторов, включая лиганды CD28 и CD40, на Th2 или фолликулярных Т-хелперных клетках с их соответствующими партнерами по связыванию HLA-пептида, CD80/86 и CD40 на антиген-специфических В-клетках. Однако неонатальные В-клетки экспрессируют низкие уровни этих корецепторов, что ограничивает их способность реагировать. Кроме того, низкие уровни рецептора для фрагмента комплемента C3d (CD21) препятствуют ответам на комплексы полисахарид-комплемент. Вместе эти особенности способствуют притуплению гуморального иммунного ответа с неполным переключением класса иммуноглобулина, хотя генерируются В-клетки памяти. В-клетки новорожденных и младенцев в возрасте до 2 месяцев демонстрируют пониженную соматическую гипермутацию по сравнению со взрослыми, что ограничивает созревание аффинности антител. Наконец, существует неспособность стромальных клеток костного мозга в раннем возрасте поддерживать долгосрочное выживание плазмобластов и их дифференцировку в плазматические клетки, так что любые IgG-антитела, вызываемые быстро снижаются после иммунизации, в отличие от детей старшего возраста и взрослых. Следовательно, эффективность адаптивной иммунной системы в отношении раннего ответа на Т-клеточно-зависимые антигены у новорожденных заметно снижена по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми. Это физиологическое поведение особенно актуально для программ вакцинации. Вместе с нарушением врожденного иммунитета слабый ответ Th1 и антител вполне объясняет, почему неонатальная смертность может быть высокой в условиях повышенного воздействия патогенов.
Приблизительно 20% всех лимфоцитов находятся в кишечнике, подвергаясь воздействию многих возможных чужеродных иммуногенов. Иммунные клетки кишечника контролируют границу с потенциально опасным источником инфекций. Кишечные бактерии влияют на развитие клеток Th17, Treg- клеток и Т-клеток памяти. При рождении почти все Т-клетки несут гликопротеин CD45RA, типичный для наивных Т-клеток, которые никогда не сталкивались с чужеродным антигеном. Внутри CD45RA-отрицательных CD4 Т-клеток также относительно много Т- регуляторов . В детстве T regколичество клеток снижается, а клетки памяти Th1, Th17 и Th2 постепенно увеличиваются, чтобы сравняться с количеством наивных Т-клеток. Хотя некоторые из этих Т-клеток памяти могли быть стимулированы инфекциями определенными патогенами и вакцинациями, многие из них могут активироваться микробиомом не только в кишечнике, но также в дыхательных путях и коже. Эти примированные Т-клетки памяти могут отвечать на последующие инфекции перекрестными реакциями . Например, взрослые, которые никогда не подвергались воздействию ВИЧ-1, имеют в своем репертуаре Т-клетки памяти, которые реагируют с пептидами ВИЧ, представленными на клеточной поверхности белками HLA; эти Т-клетки, скорее всего, пробудятся в случае заражения ВИЧ, аналогично другим микробам. Перекрестная реактивность возникает из-за дискретных коротких (8–15 аминокислот) пептидов (эпитопов), которые помещаются в бороздки для связывания пептидов на молекулах HLA класса I или II на поверхности клетки и затем распознаются Т-клетками. В последовательностях микробиома существует множество идеальных и почти идеальных совпадений с известными эпитопами вирусных пептидов, например, эпитопов ВИЧ-1. Они легко могут быть ответственны за создание Т-клеток памяти, специфичных для эпитопов патогенов, с которыми человек никогда не сталкивался.
Сегментированные нитчатые бактерии в кишечнике необходимы для развития клеток Th17 и Clostridium spp. индуцируют T reg клетки толстой кишки. Безмикробные мыши имеют иммунологические дефекты, в том числе меньшее количество пейерсовых бляшек, меньшие лимфоидные фолликулы и аномальные зародышевые центры в лимфоидной ткани тонкой кишки. Этот иммунодефицит можно скорректировать за несколько дней, добавив одну мышь с нормальной кишечной флорой в клетку со стерильными животными. Таким образом, данные о животных подтверждают мнение о том, что микробиом формирует развитие как Т-, так и В-клеток памяти.
Аналогичные события происходят для В-клеток. Углеводные антигены групп крови АВО перекрестно реагируют с антигенами кишечных бактерий и стимулируют выработку антител IgM. Антитела к белку gp41 ВИЧ-1 могут быть получены из В-клеток, чьи рецепторы антител перекрестно реагируют с белком Escherichia coli.
По мере роста ребенка иммунный репертуар также формируется интеркуррентными инфекциями и вакцинациями. Патогенные инфекции могут быть документированы симптоматическими заболеваниями, перенесенными ребенком или взрослым, но для многих вирусов, таких как грипп, инфекция может быть субклинической, но все же достаточной для стимуляции или усиления иммунных ответов. Как правило, защита, обеспечиваемая иммунным ответом, как антителами, так и Т-клетками, очень эффективна. Большинство детских инфекций случаются только один раз, и тогда защита сохраняется на всю жизнь.
Поддержание долговременной В-клеточной памяти замечательно, учитывая, что период полувыведения иммуноглобулина IgG in vivo составляет около 25 дней. Плазматические клетки, продуцирующие антитела, которые развиваются во время иммунного ответа, мигрируют в костный мозг, где живут очень долго. Кроме того, может иметь место непрерывная регенерация В-клеток памяти при контакте с персистирующим антигеном и Т-хелперами. Частичные антигены годами сохраняются в лимфатических узлах, удерживаемых фолликулярными дендритными клетками. Стойкость антигена и перекрестно-реактивные антигены, вероятно, помогают поддерживать жизнь этих В-лимфоцитов, время от времени делясь и секретируя антитела.
Примечательно, что мать может передать достаточное количество антител для защиты своего ребенка, когда она была инфицирована 20–30 лет назад. Передача защитных антител от матери ребенку имеет огромное значение, особенно в условиях, когда 15% или более младенцев и детей умирают от инфекции. Как это ни парадоксально, мать, избежавшая опасной детской инфекции благодаря коллективному иммунитету, может фактически подвергнуть своего ребенка риску, будучи не в состоянии передать специфические защитные антитела.
По мере того, как человек становится старше, у него или у нее развивается расширяющийся репертуар, включающий Т- и В-клетки памяти, вызванные предыдущими инфекциями и прививками, а также репертуар наивной памяти, сформированный под воздействием микробиома, пищевых антигенов и вдыхаемых антигенов. Учитывая большую сложность репертуара Т- и В-клеток и большой стохастический элемент в выборе клеток, которые будут реагировать на данный стимул, а также соматические мутации в В-клетках, точный состав будет различаться у каждого человека, даже у монозиготных близнецов. Добавьте к этому значительную генетическую изменчивость в том, как люди реагируют, определяемую высокополиморфными генами HLA и генами врожденного иммунитета, и неудивительно, что иммунные ответы любого отдельного взрослого человека значительно различаются.
Ухудшение иммунной системы с возрастом может нарушить гомеостатическое равновесие между микробиотой и хозяином. Таким образом, снижение бактериального разнообразия в кишечнике коррелирует с диареей, связанной с Clostridium difficile , основным осложнением для пожилых людей в больницах. Более того, отклонения от профиля кишечной микробиоты, установленного в молодости, связаны с воспалительными заболеваниями кишечника. Увеличение с возрастом провоспалительных патобионтов и уменьшение иммуномодулирующих видов может способствовать и поддерживать воспалительные расстройства.
В то же время стареющая иммунная система не может поддерживать полную толерантность к собственным антигенам, что приводит к увеличению числа аутоиммунных заболеваний. Вероятно, это связано с возрастной лимфопенией, приводящей к избыточной гомеостатической пролиферации лимфоцитов, а также к снижению регуляторной функции Т-клеток и снижению клиренса апоптотических клеток макрофагами.
Врожденный иммунный ответ также снижается с возрастом. Имеются изменения в количестве врожденных клеток с перекосом гемопоэза в сторону миелоидных линий. Теперь эта проблема решена с помощью нашей принципиально новой технологии комбинированной терапии (клеточная терапия ГСК + генная терапия) CIRM: https://diabetmed.net/cell-therapy/
Стареющие нейтрофилы менее функциональны со сниженной фагоцитарной способностью и продукцией супероксида частично из-за сниженной экспрессии рецептора Fc γ. Вместе с ДК они демонстрируют сниженную фагоцитарную функцию и экспрессию HLA II. Таким образом, иммунологическое «молчаливое» удаление апоптотических и возрастающих количеств стареющих клеток скомпрометировано и может способствовать провоспалительному фенотипу. Действительно, когда стареющие клетки искусственно удаляли у старых мышей, животные жили дольше и были здоровее.
Возможно, наиболее важным изменением в стареющей врожденной иммунной системе является увеличение провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, IL-18 и TNFα. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707740/
