АДАПТИВНЫЙ И ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ СД1

АДАПТИВНЫЙ И ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ СД1

Сахарный диабет 1 типа (СД1) — это длительное и хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует β-клетки поджелудочной железы. В развитии СД1 участвуют как адаптивная, так и врожденная иммунные системы. И В-клетки, и Т-клетки, включая Т-клетки CD4 и CD8, а также другие подмножества Т-клеток, могут влиять на возникновение аутоиммунитета. Кроме того, клетки, участвующие в врожденном иммунитете, включая макрофаги, дендритные клетки и естественные киллеры (NK), также могут ускорять или замедлять развитие TIDM. Исследования показали, что инсулиновая недостаточность вызывает гипергликемию, которая вызывается сверхактивированными эффекторными Т-клетками, как у клинических пациентов, так и у животных. Кроме того, анти-CD20-терапия, которая истощает β-клетки, считается эффективной, что предполагает участие B-клеток в TIDM [9]. Кроме того, естественные клетки-киллеры (NK) и дендритные клетки (DC) также участвуют в процессе T1DM, убивая клетки-мишени, а также взаимодействуя с T-клетками.

Будучи ключевым игроком в развитии СД1, Т-клетки всегда были в центре внимания исследований при лечении СД1. Введение CD3-специфического антитела, которое нацелено на Т-клетки для индукции толерантности к Т-клеткам, имеет значительную способность предотвращать разрушение β-клеток как на животных моделях, так и на людях с недавно начавшимся СД1. Аналогичные результаты лечения СД1 наблюдались у мышей NOD с комбинацией антител, нацеленных как на CD4 +, так и на CD8 + Т-клетки. H6F представляет собой измененный пептидный лиганд, который значительно увеличивает CD8 + CD25 + Fop3 + Т-клетки в селезенке и поджелудочной железе, демонстрируя эффективное ингибирование специфического ответа CD8 + Treg-клеток в моделях T1D [90, 91]. IL-21 представляет собой многофункциональный цитокин, который продуцируется Tfh, Th17 и NK-клетками и, как обнаружено, усиливает кровообращение, а также в ткани поджелудочной железы у пациентов с СД1. Антитела против IL-21 изучались в клинических испытаниях у пациентов с СД1 и другими аутоиммунными заболеваниями, и его безопасность и эффективность показали улучшение аутоиммунных расстройств [92]. Комбинированная терапия моноклональным антителом против IL-21 и агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 лираглутидом эффективно повышала уровень глюкозы в крови у мышей NOD. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) задерживает DC в селезенке, что приводит к подавлению DC у мышей NOD. Эти клетки способствуют самотолерантности, оказывая влияние на клетки CD4 + CD25 + Treg, поскольку они секретируют противовоспалительный трансформирующий фактор роста-β (TGFβ) и подавляют диабетогенные Т-клетки. IFNα считается важнейшим соединением как для врожденного, так и для адаптивного иммунитета и играет ключевую роль в развитии TIDM как у клинических пациентов, так и у моделей на лабораторных животных. IFNα способствует презентации аутоантигена иммунным клеткам и улучшает распознавание β-клеток поджелудочной железы цитотоксическими CD8 + T-клетками. Кроме того, рецептор-опосредованный ответ IFNα индуцирует секрецию хемокинов, облегчая миграцию моноцитов, Т-клеток и NK-клеток и вызывая аутоиммунитет к пораженным тканям. Из-за его критической роли на начальном этапе развития СД1, нацеливание на IFNα и его нижестоящие сигнальные пути можно рассматривать как привлекательную терапевтическую стратегию в профилактике заболеваний. Как упоминалось выше, рецепторы, представленные на β-клетках, имеют решающее значение для инициации T1D; блокада ключевых рецепторов была бы многообещающей терапией. Другие исследователи сосредоточились на идентификации конкретных эпитопов, которые представлены молекулами MHC на β-клетках, которые опосредуют распознавание CD8 + T-клетками, что приводит к разрушению β-клеток. Такой пептидом открывает новые возможности для разработки биомаркеров для ранней диагностики заболеваний и вакцины для профилактики болезней. Нацеливание на врожденный иммунитет, такой как антитела к TLR4 / MD-2, может снизить адаптивные Т-клеточные ответы за счет индукции толерогенных APC, что указывает на то, что врожденный иммунитет может быть потенциально профилактической и терапевтической мишенью. По-прежнему необходимы более эффективные иммунотерапевтические методы лечения пациентов с СД1.

www.hindawi.com/journals/jdr/2020/4106518/