EPIGENETICS OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS: FROM DIAGNOSIS TO THERAPY
Многие факторы окружающей среды, включая вирусные инфекции, диету, микробиоту кишечника, стресс и химические вещества, в значительной степени связаны с развитием аутоиммунных реакций при СД1.
Отдельно хотим выделить состояние микробиома — именно поэтому, мы (СIRM) в обязательном порядке проводим предварительно перед выбором метода терапии не только исследование иммунитета, но и микробиома (NGS).
Например, текущее обсервационное когортное исследование «Экологические детерминанты диабета у молодых» (TEDDY) было разработано для выявления воздействия окружающей среды, которое может вызвать аутоиммунитет островков и СД1 у субъектов с высоким генетическим риском] Исследование TEDDY предоставило уникальную возможность пролить свет на роль факторов окружающей среды в этиологии СД1.
Вирусы, особенно энтеровирусы, такие как вирусы Коксаки (CVB) или эховирусы, уже давно предполагаются в качестве потенциального экологического триггера для T1D в исследованиях как на животных, так и на людях. Микробиота кишечника важна для метаболизма питательных веществ, иммунитета и нейроэндокринных реакций. Исследования на животных ясно показали, что нормальный микробный консорциум облегчал прогрессирование аутоиммунного диабета. У людей, наблюдается тенденция к меньшему микробному разнообразию, а также меньшему количеству бактерий, продуцирующих лактат и бутират, для синтеза муцина и поддержания целостности кишечника у субъектов с СД1.
Измененное метилирование ДНК также способствует риску СД1, регулируя экспрессию генов, связанных с аутоиммунитетом (см. рис./табл.). Поэтому, мы запустили несколько лет назад специальную экспериментальную программу (www.bez-tabletok.ru) многоуровневой коррекции. Отдельно рассматривается модификации гистонов, которая имеет отношение к аутоиммунным нарушениям и, в частности, к развитию СД1.
В дополнение к метилированию гистонов в патогенез СД1 также вовлечено аберрантное ацетилирование гистонов. Экспрессия генов гистондеацетилазы снижена в CD4 + Т-клетках у пациентов с впервые выявленным СД1. Напротив, согласованное подавление ацетилирования гистона H3 было обнаружено в CD4 + T-лимфоцитах пациентов с LADA, формой СД1, которая возникает у взрослых с более медленным течением. Заметные вариации уровней H3K9Ac в верхних отделах HLA-DRB1 и HLA-DQB1 гены наблюдались в моноцитах СД1 по сравнению с контролем, что означает, что архитектура промотора/энхансера и статус хроматина ключевых восприимчивых локусов могут быть важными детерминантами в их функциональной связи с предрасположенностью к СД1.
miRNAs участвуют в аутоиммунной инициации, дисфункции β-клеток и апоптозе, которые способствуют развитию T1D. Например, миР-326 экспрессируется на более высоких уровнях в лимфоцитах периферической крови у субъектов с СД1, у которых уровни этой миРНК сильно коррелировали с продолжающимся аутоиммунитетом островков и тяжестью заболевания.
Эпигенетические механизмы регулируют экспрессию генов, которые, в свою очередь, определяют динамические молекулярные и клеточные события на разных стадиях СД1, эпигенетические факторы могут быть чувствительными биомаркерами для мониторинга прогрессирования СД1 и ответа на лекарства. Кроме того, обратимые динамические изменения эпигенетических свойств также подтверждают, что некоторые эпигенетические гены могут быть жизнеспособными мишенями для профилактики и лечения СД1 в клинических условиях. Циркулирующие неметилированные ДНК инсулина и амилина увеличиваются у пациентов с недавно развившимся СД1, и обнаружение циркулирующей ДНК, происходящей из β-клеток, может быть жизнеспособным подходом для мониторинга разрушения β-клеток в ходе развития СД1 и для оценки потери массы β-клеток. при прогрессировании СД1.
Соединения, способные блокировать эпигенетические изменения, разрабатываются как потенциальные новые лекарства (названные эпилекарствами) против аутоиммунных заболеваний. Типичным примером является агент деметилирования ДНК, 5-аза-2′-дезоксицитидин (DAC), который широко использовался в моделях рака и у пациентов, но теперь обнаружено, что он оказывает мощное благотворное влияние на СД1. Более того, ингибирование деметилазы KDM6 с помощью селективного ингибитора GSK-J4 защищает β-клетки от аутоиммунной дисфункции и апоптоза. В настоящее время HDACi являются наиболее широко изученными эпилекарствами. HDACi перорально активны, безопасны и хорошо переносятся в низких дозах, и некоторые из них в настоящее время проходят клинические испытания при раке и воспалительных заболеваниях.
journals.lww.com/cmj/Fulltext/2021/05050/Implication_of_epigenetic_factors_in_the.4.aspx
