Ключевые метаболические ферменты и регуляторы участвуют в различных процессах реакций Т-клеток, изменяя метаболические пути и сети в соответствии с их конкретными функциональными требованиями. Модулирование метаболизма Т-клеток имеет возможность избирательно усиливать или ингибировать определенные подмножества Т-клеток с различными функциями. Маттиас фон Херрат и др. оценили комбинацию иммунотерапии (ИЛ-21) и лечения, направленного на β-клетки (лираглутид) в рандомизированном, двойном слепом исследовании фазы 2 у 308 взрослых с впервые выявленным СД1. После пятидесяти четырех недель лечения и последующего наблюдения секреция С-пептида заметно улучшилась в группе комбинированной терапии по сравнению с плацебо, но эффект исчез после прекращения терапии в период последующего наблюдения.
Как важный регулятор клеточного метаболизма, mTOR, как было показано, усиливает дифференцировку Т-хелперных клеток, особенно Th1 и Th17, путем модуляции метаболизма глюкозы через транспортер глюкозы 1 (Glut1). Таким образом, нацеливание на восходящий или нисходящий сигнал mTOR является потенциальной терапевтической стратегией. Как классический ингибитор mTOR, рапамицин снижает пролиферацию клеток Th1 и Th17. Кроме того, было задокументировано, что рапамицин способствует расширению Treg и повышает их способность подавлять обычные Т-клетки в мышиной модели T1D. Аналогичным образом, усиление катаболических путей в Т-клетках CD8+ метформином или рапамицином снижало дифференцировку и пролиферацию эффекторных Т-клеток вместо усиления расширения Т-клеток памяти. В одноцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 2 фазы было показано, что рапамицин снижает потребность в инсулине у пациентов с длительным диабетом 1 типа. Интересно, что было показано, что полиненасыщенные жирные кислоты ω-3 (ω-3 ПНЖК) подавляют дифференциацию Т-клеток CD4+ посредством подавления комплекса mTOR 1 (mTORC1). Обогащение поджелудочной железы ω-3 ПНЖК может подавлять или предотвращать прогрессирование диабета 1 типа.
Ингибирование сигнализации mTOR рапамицином или усиление сигнального пути AMPK метформином снижают гликолиз. Учитывая ключевую роль AMPK в активации Т-клеток, многочисленные исследования изучали способность метформина подавлять аутоиммунные заболевания, в частности, диабет 1 типа. Метформин в настоящее время является первой линией пероральных противодиабетических препаратов и используется для регуляции метаболизма глюкозы. Механистически метформин ингибирует митохондриальную цепь переноса электронов (ETC) в комплексе I и приводит к снижению внутриклеточной продукции АТФ. www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2022.914136/full
Различные растительные препараты и их функциональные соединения модулируют активность сигнального пути mTOR.
Обобщение эффектов полифенольных природных соединений.
Активные ингредиенты | Источник | Экспериментальная модель | Доза/концентрация | Эффективность | Молекулярные мишени | Сигнальный путь | Ссылки |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Кверцетин | Cuscuta chinensis Lam.; Морус альба Л. | vivo: самцы мышей ApoE −/−, которых кормили HFD в течение 8 недель ; vitro: HAEC, вызванные ox-LDL | vivo: 20 мг/кг/сут vitro: 3,1,0,3 ммоль/л | Уменьшить отложение липидов и атеросклероз; замедлить старение клеток | Сиртуин↑ sIcam-1↓ IL-6↓ VCAM-1 ↓ | // | Цзян и др. (2020) |
Кверцетин | // | Мыши-самцы ApoE−/− в возрасте 12 недель питались HFD | 12,5 мг/кг/день | Регулирует уровень липидов в крови; Уменьшает воспаление; Стимулирует аутофагию | ЛК3 II/I↑ | мТОР | Цао и др. (2019) |
стр53↓ | |||||||
стр21↓ | |||||||
Ресвератрол | Morus alba L., Smilax glabra Roxb. | 6 недель кормления самцов мышей ApoE −/− HFD | 50 мг/кг/день | Регулировать уровень липидов в крови; | ММП-9↓ | PI3K/АКТ/мТОР | Джи и др. (2022) |
Уменьшить воспаление | CD40L↓ | ||||||
Ресвератрол | // | СМК кролика, индуцированные Ox-LDL | 25 мкМ | Подавляют пролиферацию клеток | // | PI3K/АКТ/mTOR/p70S6K | Брито и др. (2009) |
Паеонол | Paeonia × древовидная Andrews | Vivo: 6-недельные самцы мышей ApoE −/− , питавшиеся диетой с высоким содержанием холестерина. vitro: обработанные ox-LDL СГМК | Vivo: 400, 200 и 100 мг/кг/д, vitro: 15,30,60 мкМ | Подавляют пролиферацию клеток; Вызывают аутофагию | α-СМА↓ | AMPK/mTOR | Ву и др. (2017) |
LC3II↑ p62↓ | |||||||
LC3II/актин↑ | |||||||
Кемпферол | Ardisia japonica (Thunb.) Цветок | HUVECs, индуцированные ox-LDL | 50,100,200 мкМ | Ослабить повреждение клеток; Вызвать аутофагию | LC3-II/I↑ p-mTOR↓ | AMPK/mTOR/p70S6K | Че и др. (2017) |
Куркумин | Куркума длинная L. | Клеточная линия EA.hy926, индуцированная H 2 O 2 | 5,20 мкМ | Вызвать аутофагию; | п-АКТ↓ | АКТ/мТОР | Го и др. (2016) |
Уменьшить окислительный стресс | p-mTOR↓ | ||||||
LC3-II↑ | |||||||
Куркумин | // | HUVEC, индуцированные Ox-LDL | 5 мкМ | Регулирует уровень липидов в крови; Уменьшает воспаление; Уменьшает окислительный стресс; Вызывает аутофагию | LC3-II↑ | AMPK/mTOR/p70S6K | Чжао и др. (2021) |
Никотинат-Куркумин | // | Клеточная линия THP-1, индуцированная Ox-LDL | 10 мкМ | Вызвать аутофагию | LC3-II↑ p62↓ | PI3K-AKT-mTOR | Гу и др. (2016) |
Гидроксилацетилированный куркумин (сонодинамическая терапия) | // | Моноциты человека THP-1 | 5,0 мкг/мл | Уменьшить накопление липидов; Вызвать аутофагию | Беклин1↑ LC3-II↑ p62↓ | PI3K/АКТ/мТОР | Чжэн и др. (2016) |
Цикориновая кислота | Цикорий обыкновенный (Cichorium intybus L.) | Vivo: крысы Sprague-Dawley с перевязанной левой общей сонной артерией; vitro: PDGF-BB индуцированные VSMC | vivo: 50 мг/кг/д vitro: 10,50,100 мкМ | Подавляют пролиферацию и миграцию клеток | p-mTOR↓ PCNA↓ | mTOR/P70S6K | Лу и др. (2018) |
циклин D1↓ | |||||||
стр.27↓ | |||||||
6-Гингерол | Имбирь лекарственный Роско | HUVEC, вызванные перекисью водорода | 10, 20, 40 мкМ | Уменьшить окислительный стресс; Вызвать аутофагию | LC3-II↑ | PI3K/АКТ/мТОР | Ван и др. (2016a) |
Бсl-2↑ | |||||||
Беклин1↑ p-AKT↓ | |||||||
p-mTOR↓ |