На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством проф. Юрия Захарова разработаны новые подходы комбинированной иммунотерапии с перепрофилированными иммунопрепаратами уже допущенными к применению при других аутоиммунных заболеваниях в том числе и у детей.
Особенностью использования моноклональных антител является использование на определенной (желательно максимально ранней) фазе заболевания. Моноклональные антитела, такие как адалимумаб и этанерцепт, связываются с TNFα с более высокой аффинностью по сравнению с его рецепторами TNFα. Связывание адалимумаба с TNFα вызывает конформационное изменение, которое тримеризует рецепторы TNFα на Tregs и запускает его расширение. Чаще всего антитела используются для подавления сигнализации Th17. Бродалумаб — это моноклональное антитело, которое связывается с рецептором IL-17 и одобрено для лечения определенных аутоиммунных заболеваний. Хотя доклинические исследования показывают, что клетки Th17 также участвуют в СД1, необходимы клинические испытания, чтобы выяснить, оказывают ли антитела, подавляющие сигнализацию Th17, терапевтический эффект при СД1. Теплизумаб, не связывающееся с Fc-рецептором моноклональное антитело против CD3, препятствует трансмембранной сборке субъединиц CD3 в рецепторе Т-клеток (TCR). Это предотвращает передачу сигналов вниз по течению TCR и, следовательно, имитирует истощение эффекторных Т-клеток. Рандомизированное двойное слепое исследование фазы II показало, что один 14-дневный курс теплизумаба отсрочил начало СД1 на 24,4 месяца по сравнению с группой, получавшей плацебо. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило теплизумабу статус прорывной терапии.
Учитывая отсутствие рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивающих эффективность различных биопрепаратов при СД1, было проведено ретроспективное исследование для понимания того, как результаты трансплантации островков связаны с типом используемых биопрепаратов. Биопрепараты в этом исследовании включали Fc-рецептор-несвязывающий, анти-CD3, антитимоцитарный глобулин (ATG) или алемтузумаб по отдельности; ATG или алемтузумаб с ингибиторами TNFα; и анти-CD25. Продолжительность инсулиновой независимости, обеспечиваемая трансплантированными островками, увеличивалась при использовании Fc-рецептор-несвязывающего, анти-CD3 и ATG или алемтузумаба с ингибиторами TNFα. Учитывая, что клетки CD4+Fox3- экспрессируют более высокие уровни CD3 по сравнению с клетками CD4+Fox3+, ожидается, что анти-CD3 будет нацелен на эффекторные CD4+ T-клетки, в основном щадя Treg-клетки. Показано, что ATG, поликлональное антитело, подавляющее лимфоциты и другие типы иммунных клеток посредством различных механистических путей для предотвращения острого отторжения, вызывает экспансию клеток Treg ex vivo . Алемтузумаб, моноклональное антитело против CD52, аналогичным образом истощает лимфоциты. Однократный курс низкой дозы ATG задерживает снижение уровней C-пептида через 1 год после инфузии. Поскольку ATG и антитела против антител к TNFα продемонстрировали потенциал для экспансии клеток Treg, существует согласованность с индуцированием толерогенности к трансплантированным β-клеткам посредством восстановления гомеостаза Treg до эффекторных Т-клеток.
Многие из биопрепаратов, используемых в иммунотерапии рака, перепрофилируются для аутоиммунитета. Среди них хорошо известны биопрепараты, нацеленные на костимуляцию и коингибирование. Когда эффекторная Т-клетка распознает антиген, представленный на главном комплексе гистосовместимости (MHC) I или II, семейство B7 связывается либо с костимулирующим CD28, либо с коингибирующим CTLA-4. Связывание лигандов B7 с CD28 необходимо для активации функции эффекторных Т-клеток. CTLA-4 конкурирует с CD28 за связывание с лигандами B7 для ингибирования этой активации. Учитывая, что CTLA-4 связывается с лигандами B7 с более высоким сродством, рекомбинантный CTLA-4, слитый с Ig, такой как абатацепт и белатацепт, пытается использовать коингибирование. CTLA-4 слит с Ig для увеличения его периода полураспада. Клинические испытания доказывают, что абатацепт задерживает снижение уровня С-пептида при недавно начавшемся СД1. В принципе, анти-CD28 должен блокировать костимуляцию; вместо этого анти-CD28 способствует гомодимеризации CD28 и служит агонистом.
