На кафедре экспериментальной медицины (CIRM) успешно применяется комбинированная терапия LADA-диабета с помощью комбинированной терапии (МСК+базовая терапия).
Латентный аутоиммунный диабет взрослых (ЛАДА) представляет собой форму СД с признаками СД1 и СД2 и поэтому получил название СД 1,5 типа. В Японии используется синоним «медленно прогрессирующий инсулинозависимый сахарный диабет 1 типа». Американская диабетическая ассоциация относит LADA к СД1, который развивается медленнее, чем классическое заболевание, и не признает его как особый тип СД. Термин Всемирной организации здравоохранения для LADA — «медленно развивающийся диабет, связанный с иммунной системой».
LADA является болезнью взрослых. Общество иммунологии диабета определило три критерия диагностики LADA:
- Возраст старше 35 лет
- Положительные аутоантитела к островковым бета-клеткам
- Независимость от инсулина в течение как минимум первых 6 месяцев после первоначального диагноза.
Иммунологически он подобен СД1, поскольку присутствуют антитела к островковым бета-клеткам, хотя и в более низких титрах, а иммунная деструкция прогрессирует гораздо медленнее по сравнению с классическим СД1. У большинства этих пациентов наблюдается гипергликемия, которая не столь выражена, как СД, и ошибочно диагностируется и лечится как СД2. Лишь позже становится понятно, что они плохо контролируются многими традиционными препаратами, особенно сульфонилмочевиной, и в конечном итоге требуют инсулинотерапии.
LADA само по себе является гетерогенным заболеванием, при котором у некоторых пациентов наблюдаются высокие титры антител, низкий ИМТ и они быстрее переходят на инсулинотерапию, а у других, у которых низкие титры антител, наблюдаются такие особенности резистентности к инсулину, как более высокий ИМТ, и медленнее развивается потребность в инсулине.
Раннее распознавание LADA имеет первостепенное значение для применения соответствующих стратегий для задержки разрушения бета-клеток и уменьшения осложнений. Есть интересные особенности реакции организма на эпигенетические факторы:
Повышенная физическая активность и употребление жирной рыбы оказывают защитное действие на риск LADA. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557897/# Две или более чашек кофе в день увеличивают риск развития LADA, в отличие от положительного эффекта, наблюдаемого при СД2. Потребление обработанного красного мяса было связано с повышенным риском LADA, особенно у людей с семейным анамнезом СД1 или генотипами HLA высокого риска (HLA-DQB1 и HLA-DRB1).
Оценка инсулинорезистентности (ИР) с помощью HOMA-IR показала, что у пациентов с LADA ИР сходен с СД2 даже после коррекции ИМТ. Таким образом, патофизиология LADA включает как аутоиммунитет, так и метаболические нарушения ИР. Подтипы LADA отличаются титрами GADA, которые обратно пропорциональны ИМТ. Число «аллелей риска» при LADA меньше, что объясняет более позднее начало заболевания. Генетические локусы, распространенные при СД1, связаны с LADA. К ним относятся область главного комплекса гистосовместимости (MHC), PTPN22 , SH2B3 и INS . Ключевой аллель риска СД2 TCF7L2 встречался реже в случаях LADA. Семейный анамнез СД1, а также семейный анамнез СД2 был связан с повышенным риском LADA. В течение 7-летнего периода наблюдения 119 (56,1%) из 212 пациентов с LADA нуждались в инсулине. В первый год после постановки диагноза высокие титры GADA, ИМТ<25, положительный результат ZnT8 и IA-2, прием препаратов сульфонилмочевины значительно усиливают развитие потребности в инсулине у пациентов с LADA. Отличительная микробиота кишечника и связанные с ней метаболиты пациентов с LADA связаны с аутоантителами, метаболизмом глюкозы, функцией островков и воспалительными факторами, которые могут способствовать этиологии заболевания
Модулирование иммунореактивности Т-клеток может быть жизнеспособной терапевтической мишенью при LADA, как и при СД1.
Лираглутид, препарат, используемый для стимулирования регенерации бета-клеток, и иммунотерапия на основе фосфатидилсерина (PS) в мембране и инкапсулирования цепей A и B инсулина (PSAB-липосомы), как показано, снижают гипергликемию на аутоиммунной модели СД1 со спонтанным началом. Комбинацию шести HLA-DRB1*0401-селективных пептидов бета-клеток вводили внутривенно лицам с этим генотипом, у которых только что развился СД1, в дозах 10, 100 и 500 г в месяц в течение 24 недель. Лечение приводило к дозозависимому увеличению экспрессии регуляторных Т-клеток (Treg) канонического фактора транскрипции FOXP3 и изменению экспрессии гена Treg, а также к существенным модификациям специфичных для островков иммунных ответов. В этом первом исследовании на людях мультипептидная иммунотерапия демонстрирует многообещающие результаты в качестве подхода к устранению нарушений иммунной регуляции, ключевых для патобиологии аутоиммунного диабета.
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557897/
Основной метод классической терапии — препараты инсулина. Польза от добавления витамина D к инсулину или ингибиторам DPP4 для улучшения гликемического контроля и сохранения функции бета-клеток была продемонстрирована в отдельных исследованиях в отличие от метформина. Экспериментальный подход (фаза 2) — новое иммуномодулирующее лечение с использованием квасцов рекомбинантного человеческого GAD65 путем введения 3 инъекций по 4 мкг каждая в лимфатический узел в паху вместе с ежедневным пероральным приемом витамина D находится на стадии II исследования GADinLADA. Это основано на обнадеживающих результатах исследования DIAGNODE2 T1DM и исследования Diamyd LADA, в котором препарат GAD 65 вводился подкожно в дозе 20 мкг на дозу в течение 2 доз с интервалом в один месяц.
Для лечения LADA используются инсулин, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и агонисты рецепторов. Согласно предварительным исследованиям, росиглитазон и инсулин могут помочь пациентам с LADA поддерживать активность бета-клеток островковых клеток.
Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование показало, что лечение линаглиптином снижает скорость падения уровня C-пептида за счет повышения уровня эндогенного глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) для защиты бета-клеток у пациентов с LADA в течение двух лет наблюдения. Последние данные показывают, что добавление 2000 МЕ витамина D3 в день к ингибитору дипептидилпептидазы-4 саксаглиптину может сохранить функцию бета-клеток у пациентов с LADA.
Существуют различные подходы терапии LADA-диабета с помощью клеточной терапапи.
www.researchgate.net/publication/273502646_Autologous_Adipose_Tissue_Derived_Insulin-Secreting_Mesenchymal_Stem_Cell_Transplantation_In_Late_Onset_of_Autoimmune_Mediated_Diabetes_Mellitus_LADA_-_Case_Report
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2022.959011/full. doi.org/10.2147/ITT.S417917
