Особенности мониторинга иммунотерапии при сахарном диабете 1 типа

С каждым годом появляется все больше препаратов способных изменять иммунный ответ организма при сахарном диабете 1 типа. Причем, это относится и к натуральным средствам (экстрактам лекарственных растений).

Клинические испытания с использованием широкого спектра стратегий иммунотерапии при впервые выявленном СД1 привели к сохранению секреторной способности инсулина. Эта закономерность была верна для терапий, нацеленных на различные компоненты иммунного ответа, включая истощение В-клеток (ритуксимаб, анти-CD20), блокаду костимуляции (абатацепт, белок слияния CTLA4-Ig), истощение Т-клеток с помощью низкодозового антитимоцитарного глобулина (2,5 мг/кг) или подавление функции Т-клеток с помощью анти-CD3 (с использованием теплизумаба или отеликсизумаба) ( 82–85 ) и анти-CD2 (алефацепт). Аналогичные эффекты были также достигнуты с помощью терапии, направленной против цитокинов, которые способствуют воспалительной среде островков, для ингибирования процессов, которые поддерживают эффекторные или запоминающие Т-клетки и подавляют регуляторные Т-клетки. Ингибирование TNF-α (с использованием антител этанерцепт или голимумаб) и анти-IL-21, например, привело к сохранению C-пептида, хотя не было замечено никакого преимущества при блокаде рецептора IL-6 (тоцилизумаб) или блокаде IL-1β (канакинумаб). Важный вопрос относительно подходов, нацеленных на цитокины, заключается в том, достаточно ли блокировать отдельные цитокины, учитывая избыточность в путях цитокинов. Целью лечения, нацеленного на цитокины, является подталкивание антиген-опытных Т-клеток к регуляторному и противовоспалительному пути. Однако неизвестно, является ли воздействие аутоантигена, которое естественным образом происходит в островках при СД1, достаточным для продвижения к регуляторным/противовоспалительным путям, учитывая доклинические данные, предполагающие, что большинство реактивных Т-клеток островков находятся в периферических лимфоидных органах и минимальное воздействие антигена в островках к моменту постановки диагноза СД1. Вполне возможно, что потребуется обеспечить дополнительный антиген или стимуляцию TCR антителом против CD3 одновременно с блокадой цитокинов для желаемого долгосрочного ответа.

Антитимоцитарный глобулин в более высокой дозе (6,5 мг/кг) использовался для истощения клеточных иммунных эффекторных отсеков в качестве попытки остановить иммуноопосредованное повреждение бета-клеток. Истощение Т-клеток было высокоэффективным, однако также наблюдалась потеря регуляторных Т-клеток, что не приводило к изменению баланса эффекторных и регуляторных ветвей. Не было никакой метаболической выгоды от приема препарата. С антителом против CD3 была метаболическая выгода, а глубокий анализ иммунных биомаркеров выявил повышение регуляции маркеров истощения Т-клеток в Т-клетках CD8. Вместо истощения Т-клеток лечение анти-CD3 индуцировало программу развития в направлении регуляторного фенотипа истощения. Этот путь также был отмечен при лечении анти-CD2 и был связан с полезным клиническим исходом. В то время как анти-CD3 и анти-CD2 были разработаны для индукции делеции Т-клеток, клинический ответ коррелировал с истощением Т-клеток. Это говорит о том, что для наилучшего результата желательно индукция фенотипа истощения, а не истощение Т-клеток. 

Биомаркеры потенциально применимы в нескольких фазах заболевания T1D. Биомаркеры могут использоваться для прогнозирования начала заболевания, прогрессирования заболевания, стратификации пациентов для соответствующего лечения и мониторинга эффекта лечения. Биомаркеры могут быть особенно полезны для определения ответа на фармакологическое лечение. Клинические испытания при T1D измеряют C-пептид и различные гликемические параметры (HbA1c, время глюкозы в диапазоне, вариабельность гликемии при непрерывном мониторинге глюкозы) для обеспечения косвенной оценки функции бета-клеток. Измерение изменений в количестве и фенотипе подгрупп иммунных клеток, а также более конкретно мониторинг изменений в (a) иммунных популяциях, которые напрямую связаны с механизмом действия препарата (например, истощение Т-клеток с помощью антитимоцитарного глобулина или увеличение регуляторных Т-клеток с помощью лечения IL-2) и (b) фенотипа и функции островковых антигенспецифических Т-клеток в ответ на лечение будут важны для улучшения клинических испытаний. www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1206874/full