THE SYNERGISTIC EFFECT OF SITAGLIPTIN AND A CHINESE TRADITIONAL MEDICINE DRUG FOR DIABETES MELLITUS
Мы (СIRM) уделяем большое влияние состоянию микробиома при сахарном диабете. У некоторых врачей вызывает удивление использование в традиционных китайских прописях сильнодействующих и ядовитых веществ, но на самом деле они не используются в нативном виде, а проходят процесс детоксикации.
Кишечная микробиота может производить ферменты с функциями, аналогичными тем, которые вырабатываются организмом. Эти микробные изоферменты могут регулировать физиологию и патофизиологию, поскольку они способствуют или препятствуют регулярному взаимодействию ферментов.
Обнаружены виды Bacteroides, продуцирующие микробную дипептидилпептидазу 4 (mDPP4). Человеческая версия DPP4 играет важную роль в регуляторных процессах, таких как гомеостаз и метаболизм Т-клеток. В метаболизме DPP4 играет непосредственную роль в деградации гормона GLP-1.
Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) представляет собой гормон, который высвобождается после приема пищи. GLP-1 снижает уровень глюкозы в крови путем подавления секреции глюкагона и может участвовать в глюкозозависимой стимуляции высвобождения инсулина. Эти действия снижают уровень сахара в крови , что помогает контролировать диабет 2 типа и действует как подавитель аппетита. Для увеличения периода полувыведения и эффективности активности GLP-1 у пациентов с диабетом 2 типа использовались такие препараты, как ситаглиптин, которые ингибируют ДПП4.
В ходе тестирования исследователи обнаружили, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты mDPP4 микробного происхождения. Исследователи предполагают, что этот незатронутый источник активности фермента mDPP4 может мешать терапевтическому лечению и испытаниям лекарств в зависимости от микробиоты.
In vitro было обнаружено, что mDPP4 способен расщеплять GLP-1. В модели на мышах исследователи получили дополнительное представление об активности, поскольку mDPP4 не влиял на функциональные уровни GLP-1 у мышей, получавших обычную диету. У мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров или подвергали лечению в условиях, приводящих к повреждению кишечного барьера, mDPP4 снижал активность активного GLP-1 и нарушал гомеостаз глюкозы. Это означает, что поврежденный кишечный барьер необходим для mDPP4, чтобы воздействовать на активность хозяина GLP-1 и влиять на регуляцию уровня глюкозы в крови.
Высокопроизводительный скрининг более 100 000 соединений идентифицировал Dau-d4 как селективный ингибитор mDPP4. Dau-d4, производное дауризолина, избирательно ингибирует активность mDPP4, сохраняя при этом ингибирование DPP4 хозяина.
Даурисолин представляет собой соединение, полученное из традиционного китайского лекарственного растения Menispermum dauricum, очень ядовитого растения в своей естественной форме. Для предварительного изучения был получен ряд производных дауризолина с Dau-d4, синтезированных путем метоксилирования гидроксильных групп, проявляющих улучшенную ингибирующую активность по сравнению с нативной молекулой.
Dau-d4 повышает уровень активного GLP-1 и улучшает метаболизм глюкозы у мышей с диабетом. Когда Dau-d4 применяли совместно с лекарственным средством ситаглиптин, он дополнительно усиливал гомеостаз глюкозы в крови, что свидетельствует о синергическом эффекте.
www.science.org/doi/10.1126/science.add5787
