СД1 обычно ассоциируется с длительным преддиабетическим периодом сероконверсии, в течение которого вырабатываются аутоантитела к антигенам β-клеток поджелудочной железы или инсулину. Существует несколько известных факторов, которые стимулируют аутоиммунитет в младенчестве, например, так называемый «естественный апоптоз» или спонтанная гибель клеток в популяции β-клеток, отложение агрегатов островкового амилоидного полипептида (IAPP), изменения микробиоты или вирусная инфекция, которая специфически поражает β-клетки поджелудочной железы и приводит к гибели островковых клеток, что способствует образованию антигенов β-клеток, активации дендритных клеток (ДК) и презентации антигена.
Панкреатотропные вирусы, такие как энтеровирус, вирус Коксаки B, эпидемический паротит, краснуха и цитомегаловирус, были оценены как триггеры СД1 с момента открытия противовирусных антител у пациентов с диабетом и из-за роли вирусной инфекции в повышенных уровнях интерферона I типа (ИФН), который, как известно, играет роль в прогрессировании СД1. Но, у многих пациентов, у которых развивается СД11, нет четкой связи с вирусными инфекциями. Более того, недавно было показано, что мимикрия между аутоиммунными антителами β-клеток и вирусными эпитопами вирусов Коксаки, которые наиболее тесно связаны с СД1 не лежит в основе патогенеза СД1. Естественный апоптоз был описан только у некоторых пациентов и подчеркивает пробелы в наших знаниях об инициации болезни.
Предыдущие исследования установили корреляцию между сероконверсией и хроническим воспалением, возникающим в результате нарушения барьерной функции кишечника и повышенной проницаемости кишечника, что предлагается в качестве отличительного признака СД1. Несколько микроорганизмов в микробиоме человека, преимущественно члены Enterobacteriaceae, также продуцируют амилоидные белки, которые могут образовывать так называемые «волокна курли», которые обеспечивают биопленки уникальными механическими свойствами. Бактериальные белки курли Enterobacteriaceae образуют высокоупорядоченный β-слоистый богатый амилоид, состоящий из основной субъединицы CsgA и второстепенной субъединицы CsgB. Бактериальные амилоиды имеют определенное сходство с человеческими амилоидами; однако, в то время как амилоид у бактерий, как предполагается, является физиологическим, у млекопитающих образование неправильно свернутых, нерастворимых, высокоупорядоченных прионоподобных перекрестных β-структур обычно связано с различными заболеваниями. У людей патологическое отложение нерастворимых амилоидных агрегатов, как было показано, связано с развитием болезни Крейтцфельдта-Якоба, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и диабета 1 типа, при которых повышенная концентрация островкового амилоидного полипептида (IAPP) может представлять собой фактор риска разрушения β-клеток. Более того, сходство между бактериальными и эукариотическими амилоидными β-листами было вовлечено в межцарственную коммуникацию через сигнальный путь толл-подобного рецептора, что приводит к отложению неправильно свернутого белка в мозге и измененному амилоидогенезу у Caenorhabditis elegans и крыс после колонизации амилоидпродуцирующей E . coli. Примечательно, что бактериальные волокна курли запускают Т-клеточный иммунитет через сигнальный путь TLR-2-MyD88-NF-kB, который, как известно, также связан с прогрессированием СД1; однако не было проведено никаких исследований микробиома, чтобы выявить связь бактерий, продуцирующих амилоид, с диабетом. Более того, только ограниченное количество исследований микробиома человека выявило изменения, которые могут быть связаны с СД1. Костич и др . и Чжао и др . обнаружили, что повышенное обилие Blautia spp., Ruminococcus spp. и OTU, принадлежащих к роду Bacteroides, положительно коррелирует с прогрессированием СД1, что позволяет предположить, что первичное патологическое значение при аутоиммунитете может быть связано с измененным профилем метаболитов, связанным с этими бактериями, включая продукцию триглицеридов и аминокислот с разветвленной цепью. Примечательно, что предыдущее исследование микробиоты выявило изменения микробиома, которые возникли только после появления аутоантител, что позволяет предположить, что такие изменения связаны с клиническим прогрессированием сахарного диабета 1 типа, а не с началом заболевания.
Существует множество причин изменений кишечных бактерий при СД1, и бактериофаги считаются одной из самых влиятельных, но плохо изучены в этом отношении. Данные анализа фагобиоты детей с СД1 еще более ограничены и показали, что изменения в фагах Bacteroides являются дискриминационными для статуса заболевания, но не связаны четко с прогрессированием заболевания Бактериофаги как возможные агенты, которые могут негативно влиять на здоровье млекопитающих, только недавно привлекли научное внимание. Ранее мы показали, что бактериофаги могут изменять микробиоту млекопитающих, что приводит к повышению проницаемости кишечника и вызывает хроническое воспаление, которое потенциально участвует в неправильном сворачивании белков и может способствовать возникновению болезни Паркинсона.
В новом исследовании ученые провели подробный сравнительный метагеномный анализ кишечных бактерий, продуцирующих амилоид, и связанного с ними фагобиома в перспективной продольной когорте младенцев в возрасте до 3 лет, соответствующих HLA. Исследование впервые выявило изменения в численности кишечных амилоид-продуцирующих бактерий в раннем возрасте из-за активации профага, что коррелировало с развитием аутоиммунитета, связанного с T1D. Эти данные были подтверждены результатами in vitro, которые выявили значительное высвобождение амилоида из биопленок E. coli при индукции профагами, что предполагает потенциальное участие волокон курли, полученных из E. coli , в путях продиабетической активации у детей с риском T1D.
Анализ выявил ранее упущенные из виду корреляции между изначально высоким уровнем амилоидпродуцирующих E . coli в кишечнике, за которым последовало их истощение, скорее всего, из-за индукции профага, и инициированием аутоиммунитета и прогрессирования T1D. Диабетогенная роль профагов E . coli была подтверждена тем фактом, что активация профагов E . coli митомицином C привела к выраженному высвобождению амилоида из предварительно сформированных микробных биопленок in vitro . Вместе с данными метагеномного анализа эти результаты предполагают, что тот же процесс может происходить в кишечнике детей, у которых развился аутоиммунитет и T1D. В сочетании с существующими данными об иммуногенной роли энтеробактериального амилоида наши результаты предполагают, что курли, высвобождаемые E . coli может вызывать аутоиммунитет у восприимчивых детей, что подчеркивает необходимость уделять особое внимание связям между бактериями, продуцирующими амилоид, и их бактериофагами у генетически восприимчивых хозяев. www.nature.com/articles/s41598-019-46087-x
