Это направление активно развивается в том числе и в варианте направленных эпигенетических изменений физическими методами, что в литературе получило наименование «радиогенетика», хотя термин не вполне удачный, он отражает суть. Экспериментальные работы проводятся нами (CIRM) последние 10 лет на нашей экспериментальной площадке в Домодедово. В отличие от химических вариантов ингибирования.
В процессе индуцированного перепрограммирования клеток содержание метилирования генов Ngn3 и Sox11 снижается. Эти данные подчеркивают, что метилирование ДНК является барьером на пути регенерации β-клеток во взрослом возрасте, это хорошо описанный патофизиологический феномен, имеющий большое значение для объяснения дефицита β-клеток при диабете в поджелудочной железе взрослых.
В поджелудочной железе распределение эндокринных клеток и поддержание различных линий эндокринных клеток контролируются факторами транскрипции, которые точно регулируют гомеостаз глюкозы. Во время развития сама эта транскрипционная иерархия частично регулируется эпигенетическими модификациями. Главный ген, участвующий в определении судьбы эндокринной системы, — Neurogenin3 ( Ngn3 ) . Ngn3 необходим для развития всех эндокринных клеток (α-, β-, δ-, PP- и ε-клеток), которые связаны с секрецией специфических эндокринных гормонов. Более того, во время морфогенеза поджелудочной железы Ngn3 индуцирует отслоение предшественников от протокового эпителия посредством процесса эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). EMT является ключевой программой развития, с помощью которой клетки, расположенные внутри эпителиального слоя, приобретают способность распространяться и мигрировать в отдаленные места для формирования новых структур, опосредованных Sox11. Ngn3-экспрессирующие предшественники впоследствии мигрируют и выходят из протокового эпителия и агрегируют, в конечном итоге образуя островки Лангерганса.
Потенциальный источник β-клеток был ранее продемонстрирован благодаря открытию пластичности α-клеток и способности α-клеток превращаться в клетки, продуцирующие инсулин. Это зависит от эктопической экспрессии Pax4 во взрослых или эмбриональных α-клетках для превращения в β-подобные клетки. И наоборот, потеря Arx в клетках, экспрессирующих глюкагон, запускает их превращение в функциональные клетки, продуцирующие инсулин. Не менее важным было открытие того, что превращение α- в β-подобные клетки, наблюдаемое в этих моделях, индуцирует повторную экспрессию Ngn3 в клетках протоков и их дифференцировку в эндокринные клетки путем повторного пробуждения ЕМТ. Сверхэкспрессия Pax4 в α-клетках или, наоборот, индуцируемая делеция Arx влияет на уровень метилирования ДНК в клетках, экспрессирующих Ngn3 и Sox11, путем повышения экспрессии Tet2.
Новое исследование связывает деметилирование ДНК, в частности, экспрессию ферментов Tet с генами развития Ngn3 и Sox11 в контексте регенерации островковых β-клеток. Ngn3 представляет собой проэндокринный ген, который экспрессируется только в эндокринных предшественниках и контролирует процесс трансдифференцировки клеток-предшественников в эндокринные клетки. Таким образом, Ngn3, по-видимому, является идеальным кандидатом для стратегий, направленных на влияние на деметилирование ДНК с помощью химических ингибиторов, тем самым обеспечивая регенерацию β-клеток поджелудочной железы как потенциальный путь к улучшению лечения диабета. www.nature.com/articles/s41536-021-00119-1
