EPIGENETIC FACTORS IN TYPE 1 DIABETES MELLITUS FROM THEORY TO THERAPY
Мы (CIRM) разрабатываем новые стратегии терапии СД 1 типа в том числе с помощью интервенций способных изменить т.н.: «эпигенетический ландшафт».
Эпигенетика определяется как митотически наследуемые изменения в экспрессии генов, которые не изменяют напрямую последовательность ДНК. Эти изменения рассматриваются как негенетические факторы, которые взаимодействуют с генами, хотя на них может влиять унаследованная генетическая изменчивость. Являясь регуляторами транскрипции, эпигенетические механизмы играют необходимую роль в поддержании нормального роста, развития, дифференцировки и стабильности генома. Гены играют важную роль в патогенезе заболеваний; однако среда может изменить этот эффект, введя сложное взаимодействие между ними. Негенетические (окружающие) факторы могут взаимодействовать с этим генетическим риском, вызывая аутоиммунные заболевания.
Наследуемость заболевания – это оценка генетического риска в контексте негенетической предрасположенности. Его обычно оценивают в классических исследованиях близнецов, и для однояйцовых близнецов с СД1 уровень конкордантности (поражены оба близнеца), независимо от возраста на момент постановки диагноза, постоянно составляет менее 100%, что предполагает негенетически детерминированный эффект. Тем не менее, уровень конкордантности снижается с возрастом при постановке диагноза индексного близнеца, что указывает на то, что при СД1 у взрослых генетическое влияние ограничено и, безусловно, ниже, чем при заболевании с началом в детстве.
Гены, связанные с СД1, хорошо известны и выполняют четыре широкие функции:
- Презентация антигена и формирование репертуара Т-клеток;
- Снижение передачи сигналов/активации Т-клеток;
- Повышение интерферона Т1 и противовирусного ответа;
- Производство/передача сигналов цитокинов. Тем не менее, маловероятно, что СД1 является единственным заболеванием, поскольку существует гетерогенность заболевания, в частности скорость потери β-клеток, иммуногенотипы, ответ на иммунотерапию и патология островков. Многомерный кластерный анализ показал две агломерации пациентов одинакового размера с СД1 с дебютом в детском возрасте, характеризующиеся провоспалительными (ИФН-γ-позитивными, мультиаутоантител-позитивными) и частично регулируемыми (интерлейкин-10-позитивными, малоаутоантител-позитивными). положительные) отзывы. Кроме того, появление аутоантител незадолго до рождения у детей из группы риска указывает на два кластера: один связан с очень ранней индукцией в возрасте 9 месяцев с участием аутоантител к инсулину и аутоантител IA-2 с риском заболевания гистосовместимостью (HLA) DR4, другой связан с более поздним индукция аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GADA) с риском заболевания HLA DR3. Иммунопатологические процессы (эндотипы), лежащие в основе риска СД1, могут различаться, учитывая разный возраст начала заболевания и различия в дебюте заболевания, причем первые диагностируются в раннем детстве, а вторые часто значительно позже. Некоторые пациенты, вероятно, более 50%, во взрослой жизни не нуждаются в немедленной инсулинотерапии, то есть с инсулинозависимым сахарным диабетом во взрослом возрасте. Однако значительная часть последних имеет множественные ассоциированные с диабетом аутоантитела и генетическую гетерозиготность по HLA, поэтому гетерогенность заболевания, скорее всего, представляет собой спектр признаков, таких как возраст на момент постановки диагноза, а не отдельные кластеры различных эндотипов заболевания.
Механизм, посредством которого гены HLA связаны с аутоиммунными заболеваниями, стал очевиден только недавно. Существуют тесные связи между вариациями локуса HLA и использованием V-гена Т-клеточного рецептора (TCR). Паттерн HLA DR3/DR4 (восприимчивость) и HLA DR 15 (защита) можно наблюдать при диабете 1 типа. Тот факт, что показатели конкордантности аутоиммунных заболеваний у монозиготных близнецов постоянно ниже 100% (диапазон 13–61%), в сочетании с доказательствами эпигенетических модификаций экспрессии генов, подчеркивает необходимость дальнейшего определения роли внешних факторов и как они влияют на экспрессию генов при аутоиммунных заболеваниях.
T1D подвержен эпигенетическим эффектам: МЗ-близнецы имеют высокий уровень дискордантности, особенно когда им более 15 лет на момент постановки диагноза; риск развития СД1 в последние годы увеличивался быстрее, чем это можно было бы объяснить только генетическими изменениями; риск для потомства отца с СД1 выше, чем риск для матери с СД1 (6 против 1% соответственно); общий гаплотип HLA не объясняет риск развития диабета; вместо этого этот риск определяется возрастом начала диабета. Чтобы проиллюстрировать последний пункт, исследование расширенных гаплотипов HLA определило у 2134 братьев и сестер из исследования Bart’s-Oxford Study, что возраст пробанда на момент постановки диагноза, а не общий гаплотип HLA, был независимым фактором риска для братьев и сестер.
На сегодня установлено много эпигенетических факторов напрямую влияющих на манифестацию и течение СД 1 типа, особенно выделяются: микробиом, питание, вирусная нагрузка. Геном может дать начало многим фенотипам. Хотя генетика, эпигенетика и окружающая среда могут независимо влиять на результаты фенотипа, именно сложное взаимодействие приводит к возникновению таких заболеваний, как СД1. Доказательства этого включают исследования близнецов MZ, в которых конкордантность заболевания не была 100%. Было показано, что такие факторы, как возраст и диетические питательные вещества, влияют на эпигеном, и некоторые из этих эпигенетических изменений могут происходить внутриутробно. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5559569/
