CHANGES IN b CELLS ON THE BACKGROUND OF AGING AND DIABETES MELLITUS
Мы (CIRM) разрабатываем новые стратегии терапии в трех смежных областях: онкологии, диабетологии (эндокринологии) и геронтологии. В процессе старения происходят серьезные изменения. Новое исследование выявило ряд молекулярных и функциональных изменений, которые происходят во время старения бета-клеток, включая нарушение регуляции транскрипции, которое связано с клеточной незрелостью и реорганизацией сетей TF (фактора транскрипции) бета-клеток, повышение скорости транскрипции генов и снижение стимулированного глюкозой высвобождения инсулина. Эти изменения связаны с активацией стресса эндоплазматического ретикулума (ER) и путей аутофагии. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo3932
Этот процесс обратим за счет новой, разработанной нами технологии изменения эпигенетического ландшафта и применяемой в «Домодедово» (РФ). Бета -клетки островков удивительно долгоживущие, и многие из них остаются постмитотическими на протяжении всей своей жизни. Эти преимущественно постмитотические клетки в норме сохраняют свою функциональную целостность в течение многих десятилетий. Однако старение бета-клеток связано с более высокой частотой развития сахарного диабета и нарушением активности бета-клеток. Старые бета-клетки имеют несколько уникальных фенотипов, в том числе сниженную скорость пролиферации, повышенный транскрипционный шум, повышенное накопление липидных капель, старение, различные состояния хроматина и нарушение внутриклеточного гомеостаза кальция. Эти фенотипы нарушают функцию бета-клеток, что приведет к нарушению секреции инсулина.
Транскрипция генов бета-клеток постепенно увеличивается в течение первых 3 десятилетий жизни и остается стабильной в течение примерно 30 лет, прежде чем существенно снизиться в пожилом возрасте. Часть всех старых бета-клеток (от 20 до 40%) экспрессировала более высокие уровни маркеров старения и старения бета-клеток p21/CDKN1A и IGF1R и инкретиновых рецепторов GLP1R и ГИПР. В другом гене старения бета-клеток возрастных изменений не наблюдалось p16/CDKN2A.
Старение бета-клеток связано со снижением экспрессии нескольких генов, важных для структурной функции зрелых бета-клеток (несмотря на увеличение общего выхода транскрипции), повышающей регуляцией белкового гомеостаза, иммунного ответа, метаболизма липидов и генов стресса. Эта архитектура транскрипции связана с нарушением секреторной функции стареющих бета-клеток ND in vitro.
