На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством профессора Юрия Захарова в клиническую практику (на базе клинических подразделений CIRM) введены новые препараты ранее уже допущенные FDA для терапии других заболеваний и перепрофилированные для терапии сахарного диабета 1 типа.
At the Department of Experimental Medicine CIRM, under the leadership of Professor Yuri Zakharov, new drugs previously approved by the FDA for the treatment of other diseases and repurposed for the treatment of type 1 diabetes have been introduced into clinical practice (on the basis of the clinical divisions of CIRM).
Название препарата | Цель | Ключевые эффекты | Номер(а) NCT |
---|---|---|---|
Верапамил | Потенциалзависимые кальциевые каналы | Восстановленный белок, взаимодействующий с тиоредоксин (TXNIP)Снижение притока кальция | NCT02372253 NCT04545151 NCT04615910 NCT04233034 |
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) | ГАМК-рецептор | Деполяризация мембраны, усиление секреции инсулина, подавление секреции глюкагона.Пролиферация бета-клеток и защита от гибели клеток | NCT01917760 NCT02002130 NCT03635437 NCT04375020 NCT00529399 NCT01561508 NCT01781884 NCT03721991 |
Тауроурсодезоксихолевая кислота (TUDCA) | Множество рецепторов, TGR5, возможно, главный из них | Фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора (IRS)Улучшение GSIS, снижение стресса ER | NCT00771901 NCT02218619 |
Волагидемаб (REMD-477) | Антагонистическое моноклональное антитело к рецептору глюкагона | Торможение действия глюкагона. Регенерация β-клеток | NCT02715193 NCT03117998 NCT03919617 NCT04779645 |
Эффективность верапамила была протестирована вместе с приемом инсулина в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 (NCT02372253) у пациентов с диабетом 1 типа. Оно выявило улучшение уровня стимулированной пищей площади С-пептида под кривой как меры остаточной функции бета-клеток и улучшение гликемического контроля. Запор был единственным побочным эффектом, наблюдавшимся в группе, получавшей верапамил, без гипотонии. Исследование показало, что верапамил является потенциально полезным препаратом для недавно диагностированных лиц с диабетом 1 типа и способствует функции бета-клеток, задерживает потерю бета-клеток и помогает снизить потребность в инсулине и эпизоды гипогликемии. Последующее исследование показало, что эти полезные эффекты сохраняются в течение как минимум двух лет, пока пациенты продолжают принимать верапамил, и что верапамил также обладает иммуномодулирующим действием. Недавно было опубликовано клиническое исследование фазы 3 (NCT04233034), включавшее тестирование верапамила вместе с приемом инсулина для оценки сохранности бета-клеток среди лиц с диагнозом СД1. В этом рандомизированном двойном слепом исследовании 88 детей (в возрасте 7–17 лет) с недавно диагностированным СД1 функция бета-клеток во время теста на переносимость смешанной пищи была на 30% выше при приеме верапамила по сравнению с плацебо, что было измерено по уровню С-пептида через 52 недели после постановки диагноза. Верапамил также хорошо переносился участниками. Результаты этого клинического исследования фазы 3 предполагают, что верапамил защищает функцию бета-клеток; однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли верапамил поддерживать наблюдаемые улучшения уровней С-пептида в долгосрочной перспективе.
ГАМК отдельно или в сочетании с другими препаратами может быть полезна для поддержания массы бета-клеток, стимуляции инсулина, снижения секреции глюкагона и уменьшения воспаления островков. Это клиническое исследование также включало тестирование дозировки инсулина среди зарегистрированных участников. В недавно опубликованных результатах этого исследования ГАМК/ГАД вводились перорально, два раза в день, участникам с недавно начавшимся СД1 со сниженным уровнем сывороточного глюкагона в условиях голодания и стимуляции приемом пищи, но не достигли первичной конечной точки поддержания С-пептида у участников. Другое клиническое исследование (NCT03635437), рандомизированное, открытое, одноцентровое исследование фазы 1, было проведено для изучения эффектов и эффективности недавно разработанной терапии соединением Remygen (соединение GABA) вместе с приемом инсулина для регенерации бета-клеток. Среди пяти участников с неопределяемыми уровнями C-пептида в крови, аблированные контррегуляторные реакции на гипогликемию были восстановлены путем введения субъектам 600 мг GABA в течение 11 дней, что увеличило глюкагон, адреналин и гормон роста в ответ на гипогликемию. Будущие испытания будут изучать, достаточно ли эффективен Remygen для регенерации бета-клеток, а также для контроля гипогликемических событий, чтобы обратить вспять диабет 1 типа. Существует несколько других клинических испытаний с участием ГАМК на разных стадиях. Также считается, что ГАМК снижает антитела к GAD и вызывает регенерацию бета-клеток и уже тестируется в клиническом испытании вместе с приемом инсулина (NCT04375020), но результаты в настоящее время недоступны. Кроме того, было проведено клиническое испытание фазы 2 (NCT00529399), в котором тестировались ГАМК вместе с GAD-alum. Это испытание было проведено для изучения эндогенной продукции инсулина у пациентов с впервые выявленным СД1. Результаты показали, что GAD-alum при использовании в иммунотерапии на основе антигенов не был эффективен в преодолении потери секреции инсулина во время СД1. Однако использование инсулина не различалось среди субъектов исследования. В другом клиническом исследовании фазы 2 (NCT01561508) ГАМК, наряду с инсулином, тестировалась на впервые выявленный СД1 у детей с целью помочь в выработке инсулина и уменьшить высвобождение глюкагона и воспаление. Другое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование (NCT01781884) было разработано для изучения различий в уровнях С-пептида среди тех, кто получал лечение ГАМК, и тех, кто получал плацебо. В этом клиническом исследовании также сообщалось о потреблении инсулина среди зарегистрированных участников. Другое рандомизированное клиническое исследование (NCT03721991) было разработано для тестирования ГАМК с пищевыми добавками, целью которого является улучшение инсулиновой емкости путем превращения альфа-клеток в бета-клетки у пациентов с СД1. ГАМК тестировалась в качестве дополнительной терапии с приемом инсулина.
TUDCA — это вторичная желчная кислота, которая относится к таурин-конъюгированной форме урсодезоксихолевой кислоты (UDCA). TUDCA была клинически одобрена для лечения заболеваний печени и желчных камней в Европе, и, согласно исследованиям, она также эффективна для снижения стресса ЭР. Небольшое клиническое исследование участников с ожирением (NCT00771901) показало, что TUDCA может улучшить чувствительность к инсулину в печени, но не в жировой ткани. Это клиническое исследование включало тестирование TUDCA вместе с экзогенным инсулином. В настоящее время это единственное опубликованное исследование TUDCA в отношении диабета. Однако существует пилотное исследование для изучения эффектов TUDCA, вводимого в дозе 1750 мг/день в течение 12 месяцев, по сравнению с лечением плацебо у участников с ранней стадией СД1.
Волагидемаб использовался в моделях диабетических мышей для предотвращения повышения уровня глюкозы в крови из-за высокого действия глюкагона. REMD 2.59 — это еще одно человеческое моноклональное антитело GCGR, которое отличается от волагидемаба одной аминокислотой и показало снижение глюконеогенеза и уровня глюкозы в крови, улучшение действия инсулина и толерантности к глюкозе, усиление окисления липидов, защиту от диабетической кардиомиопатии и увеличение продукции GLP-1 и количества L-клеток в моделях диабета. волагидемаб был протестирован в клинических испытаниях. Первое исследование (NCT02715193) было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, исследованием фазы 1 однократной дозы волагидемаба 70 мг, что привело к снижению использования инсулина через день после инъекции. Лечение также включало тестирование потребления инсулина до и после лечения. Лечение также снизило средний суточный уровень глюкозы, увеличило процент времени в диапазоне и снизило гипергликемию без увеличения гипогликемии в течение 6–12 дней после лечения. Другое 12-недельное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 2 (NCT03117998) оценивало использование инсулина на 12-й неделе в качестве своего основного результата. Результаты показали, что волагидемаб, наряду с экзогенным инсулином, снизил потребность в инсулине и улучшил HbA1c. Кроме того, исследование фазы 1 и 2 (NCT03919617) у пациентов с впервые выявленным диабетом 1 типа, которым вводили волагидемаб один раз в неделю, было завершено в мае 2022 года. Результаты этих клинических исследований на сегодняшний день свидетельствуют о том, что волагидемаб обладает многочисленными полезными эффектами, которые потенциально могут лечить как диабет 1 типа, так и диабет 2 типа. www.mdpi.com/2073-4409/12/11/1472