На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством проф. Юрия Захарова с 2006 года используются методы терапии стволовыми клетками разных типов сахарного диабета 1 типа. На разных фазах заболевания используются как различные стволовые клетки, так и клинические подходы.
Cтволовые клетки могут увеличивать массу островков благодаря способности дифференцироваться в органоиды, подобные β-клеткам, и восстанавливать иммунотолерантность путем ингибирования иммунного ответа Т-клеток и Th1-клеток через TGF-β и воспалительные пути. Поскольку сахарный диабет 1 типа (СД1) является аутоиммунным заболеванием, при котором активируются иммунные клетки, атакующие и разрушающие β-клетки поджелудочной железы, при использовании терапии стволовыми клетками для лечения СД1 следует учитывать иммуномодулирующие свойства стволовых клеток и их потенциальную способность дифференцироваться в клетки, продуцирующие инсулин.
Периферические гемопоэтические стволовые клетки мобилизуются с помощью циклофосфамида и гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Лейкаферез с использованием сепаратора клеток крови непрерывного потока начинался, когда количество возвращающихся клеток CD34 + достигает 10 клеток/мкл. Аферез продолжался ежедневно до тех пор, пока количество собранных клеток-предшественников не достигает минимума в 3,0 × 10⁶ клеток CD34 + /кг массы тела. Необработанные стволовые клетки периферической крови замораживаются в 10% диметилсульфоксиде в морозильной камере с регулируемой скоростью и хранятся в паровой фазе жидкого азота. Затем собранные клетки обрабатываются в лабораторных условиях 60 дней (с особой фармсубстанцией зарегистрированной в РФ) eх vivo и вводятся внутривенно. ГСК безопасны для людей и широко используются в качестве эффективного лечения гематологических злокачественных новообразований, используются при сахарном диабете 1 типа для подавления функции иммунной системы как в исследованиях
in vitro, так и in vivo.
Иммуномодулирующая активность является наиболее важной способностью ГСК у пациентов с СД1. ГСК могут ингибировать развитие СД. Пациенты с недавно возникшим СД1 были успешно возвращены к нормогликемии благодаря аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (АГСК), а модуляция аутологичных гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (ГСПК) простагландинами (ПГ)
in vitro усиливает их иммунорегуляторные свойства за счет увеличения экспрессии сигнальной молекулы иммунного контрольного пункта PD-L1
Д’Аддио и др. включили 65 человек с недавно диагностированным СД1 в три независимых клинических исследования, где у пациентов, которым была проведена трансплантация ГСК, наблюдалось повышение уровня С-пептида через 6 месяцев после лечения по сравнению с исходным уровнем, а иммунная система в целом стабилизировалась в оставшийся период наблюдения.
Гу и др. провели параллельное распределение, II фазу проспективного, нерандомизированного исследования, в котором 20 пациентов получали только инъекции инсулина, а 20 — аутологичную терапию гемопоэтическими стволовыми клетками (АГСК). Результаты продемонстрировали благоприятное воздействие АГСК на пациентов с недавно возникшим СД1 за счет повышения концентрации С-пептида и достижения инсулиновой независимости, а также подтвердили безопасность и хорошую переносимость АГСК по сравнению с обычной интенсивной инсулинотерапией.
В другом клиническом исследовании, проведенном Нином, также было доказано, что АГСК безопасна без снижения разнообразия репертуаров Т-клеточных рецепторов (ТКР), и репертуары ТКР, как правило, более стабильны после АГСК. Данные клинического исследования также показали значительные прямые корреляции между уровнями ГСК и коэффициентом вариации уровней глюкозы или временем гипогликемии, которые были слабее у пациентов с длительным течением диабета, чем у пациентов с кратковременным диабетом. Трансплантация ГСК улучшает уровни гликированного гемоглобина в зависимости от времени.
Лечение сахарного диабета 1 типа с помощью стволовых клеток в клинических испытаниях на людях.
| Тип | Случай | Метод трансплантации | Наблюдение | Эффект | Побочный эффект | Количество клинических испытаний | Год/номер |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| МСК | 27 (обработанные МСК); 26 (контроль) | В группе, получавшей лечение МСК, повторная трансплантация проводилась с интервалом в 3 месяца, при этом каждый раз вводилось 1,0 × 10⁶ клеток/кг. | За участниками исследования наблюдали через 3, 6 и 12 месяцев, а затем ежегодно. | В группе, получавшей лечение мезенхимальными стволовыми клетками, наблюдалось снижение уровня HbA1c и значительное повышение уровня С-пептида. | После инфузии МСК наблюдалась небольшая температура. | ChiCTR2100045434 | 2021 ( 70 ) |
| ASCs | 8 (обработано ASC); 5 (контроль) | 1 × 10⁶ клеток/кг АСК и холекальциферол (витамин D) 2000 МЕ/день в течение 3 месяцев | За участниками исследования наблюдали через 3, 6 и 12 месяцев, а затем ежегодно. | Стабильность С-пептида, лучший контроль уровня глюкозы и снижение потребности в инсулине. | Кратковременная головная боль ( n = 8), легкие местные реакции на инфузию ( n = 7), тахикардия ( n = 4) и спазмы в животе ( n = 1) | NCT03920397 | 2020 ( 118 ) |
| АГСК | 20 (АГСК); 20 (контроль) | ГСК были мобилизованы и собраны из периферической крови методом лейкафереза и криоконсервированы. Клетки вводили внутривенно после предварительной обработки CTX (200 мг/кг) и кроличьим ATG (4,5 мг/кг). | За участниками исследования наблюдали в течение 3, 6, 12, 18, 24, 36 и 48 месяцев. | Снижение дозы инсулина, уменьшение уровня HbA1c и увеличение Cmax и площади под кривой для С-пептида (AUCC). | Фебрильная нейтропения ( n = 9), тошнота и рвота ( n = 11), алопеция ( n = 19) и переливание компонентов крови из-за угнетения костного мозга ( n = 5) | NCT00807651 | 2018 ( 77 ) |
| CB-SCs | 15 | Мононуклеарные клетки, обработанные CB-SC (взаимодействие в течение 2–3 часов), возвращали в кровообращение пациента через тыльную вену кисти с помощью физиологического раствора; через 3 месяца испытуемые получали аналогичное второе лечение. | Контрольные визиты были запланированы через 2, 8, 12, 18, 26, 40 и 56 недель после лечения для клинической оценки и лабораторных анализов. | Восстановилась регенерация наивных CD4 + Т-клеток, а функция β-клеток у пациентов с остаточной функцией β-клеток была восстановлена без значительного линейного снижения. | Н/Д | NCT01350219 | 2015 ( 119 ) |
| UC-MSCs | 21 (UC-MSCs); 21 (контроль) | Была идентифицирована дорсальная панкреатическая артерия или ее заменитель, и в течение 30 минут последовательно вводили 60–80 мл BM-MNC (106,8 × 10⁶ / кг) плюс 30–50 мл UC-MSC (1,1 × 10⁶ / кг). | Н/Д | Уровень HbA1c снизился, уровень глюкозы в крови натощак снизился, а потребность в дозе инсулина уменьшилась. | Н/Д | NCT01374854 | 2016 ( 50 ) |
| CB-SCs | 12 (с образованием CB-SC); 3 (без образования CB-SC) | Собранные лимфоциты переносили в устройство для воздействия аллогенными стволовыми клетками пуповинной крови в течение 2–3 часов, затем возвращали в кровообращение пациента через тыльную вену кисти под контролем гравитационного потока (2–3 мл/мин) с помощью физиологического раствора. | Контрольные визиты были запланированы через 4, 12, 24 и 40 недель после лечения для клинической оценки и лабораторных анализов. | Улучшение уровня С-пептида натощак, снижение суточной дозы инсулина, увеличение количества регуляторных Т-клеток и снижение уровня HbA1c. | Н/Д | NCT01350219 | 2012 ( 120 ) |
| ASCs | 7 (ASCs + VIT D); 4 (VIT D); 6 (контроль) | Аллогенные стволовые клетки (1 × 10⁶ клеток /кг) и холекальциферол 2000 МЕ/день в течение 6 месяцев. | За участниками исследования наблюдали в момент времени T0, а также через 1, 3 и 6 месяцев. | Улучшение показателей С-пептида натощак и снижение уровня HbA1c. | У четырех пациентов в течение первой недели развился местный тромбофлебит, а у двух во время инфузии наблюдались преходящие легкие плавающие помутнения в глазах, без последующих нарушений зрения. У одного пациента на уровне Т3 развилась окклюзия центральной вены сетчатки, которая полностью разрешилась на уровне Т6 |
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8972968
