Профессором кафедры экспериментальной медицины CIRM еще 20 лет назад поднимался вопрос о ведущей роли питания и микробиома кишечника как в патогенезе развития заболевания, так и терапии. Были разработаны и внедрены в клиническую практику новые подходы диетических вмешательств и коррекции микрофлоры кишечника, которые привели не только к компенсации, но и в некоторых случаях к полной стойкой ремиссии свыше 10-и лет или т.н.: «функциональному излечению», особенно после появления возможности прицельной коррекции микробиома на основании WGS/NGS.
Важным достижением в этой области стало определение парадигмы стадирования диабета 1 типа (T1D), отметив, что у лиц с высоким риском развития T1D, то есть у лиц с высоким генетическим риском HLA или семейным анамнезом T1D, развитие двух или более аутоантител к островковым клеткам (стадия 1) несло пожизненный риск развития T1D, близкий к 100%, а дальнейшее уточнение этой популяции на основе дисгликемии (стадия 2) привело к еще более высокому относительному риску развития T1D. Однако, учитывая большую вариабельность прогрессирования до T1D даже в этих уточненных популяциях, дифференциация причин, по которым у одних людей прогрессирование происходит быстрее, чем у других, в значительной степени неизвестна и, как полагают, связана с факторами окружающей среды. Фактически, в последние годы наибольший относительный рост заболеваемости T1D в Соединенных Штатах наблюдался среди афроамериканской и латиноамериканской молодежи, что еще раз указывает на возрастающую важность факторов окружающей среды, способствующих развитию T1D, поскольку эти популяции считаются имеющими более низкий генетический риск. Аналогично, в более раннем отчете также было показано, что наибольший рост числа случаев диабета 1 типа в Австралии наблюдался среди людей с более низким риском HLA, что указывает на большее влияние факторов окружающей среды — тот есть, эпигенетических факторов.
Одним из механизмов, участвующих в патогенезе СД1, является повышенная проницаемость кишечника, или синдром «дырявого кишечника». Данные, полученные как на грызунах, так и на людях, свидетельствуют о том, что проницаемость кишечника повышена при СД1, что указывает на патогенетический механизм (воспаление, иммунные реакции и потерю толерантности к антигенам β-клеток, вызванную изменениями в микробиоте.
Недавно в исследовании TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) были опубликованы результаты анализа метагеномов, полученные в ходе гораздо более масштабного многоцентрового исследования, включавшего три клинических центра в Европе (Финляндия, Германия, Швеция) и три в США (Колорадо, Вашингтон, Джорджия/Флорида). Целью этого конкретного исследования было выявление колебаний микробиоты у детей, начиная с 3-месячного возраста, для выяснения нарушений, которые могут предшествовать диагностике IA и T1D (Это исследование предоставило возможность анализа метагеномов, а также профилирования сообщества генов 16S рРНК.
Была обнаружена сильная связь между употреблением грудного молока и обилием видов
Bifidobacterium на ранних стадиях колонизации кишечника. Эта связь, вероятно, обусловлена присутствием олигосахаридов грудного молока (HMO), которые почти исключительно расщепляются Bifidobacterium, поэтому действуют как пребиотики. Анализ случаев TEDDY IA и контрольной группы показал большее присутствие Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium dentium в контрольной группе, в то время как у пациентов с IA наблюдалось большее количество видов Streptococcus (mitis, oralis и pneumoniae ). Аналогично, анализ случаев диабета 1 типа и контрольной группы показал, что в контрольной группе наблюдалось большее количество бактерий, продуцирующих молочную кислоту (Lactococcus lactis и Streptococcus thermophilus ), обычно встречающихся в сыре и йогурте, в то время как у больных диабетом 1 типа наблюдалось большее количество Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia hominis и Alistipes shahii. Детальный анализ метаболических путей между случаями и контрольной группой показал, что пути, участвующие в синтезе короткоцепочечных жирных кислот (например, ацетата, бутирата и пропионата), обогащены у контрольных субъектов. В отдельном исследовании взрослых с длительным течением диабета 1 типа были обнаружены более высокие уровни Christensenella.связан с диабетом 1 типа и отрицательно коррелирует с фекальным ацетатом. В совокупности эти данные свидетельствуют о защитном эффекте короткоцепочечных жирных кислот, как это ранее сообщалось в других группах людей с диабетом 1 типа.
Измененная среда хозяина из-за генетических полиморфизмов может влиять на кишечную среду или иммунный ответ на бактерии. Наконец, могут существовать чисто стохастические эффекты, обуславливающие изменчивость между индивидуумами. В целом считается, что факторы окружающей среды оказывают более сильное влияние на структуру микробиоты, чем генетика хозяина. Один из потенциальных путей, посредством которого диета может повышать риск развития T1D, — это воздействие на микробиоту. Диета, посредством введения антигенов и изменения микробиоты и микробных метаболитов, может влиять на иммунную систему, вызывая или контролируя аутореактивные реакции, приводящие к разрушению бета-клеток.
Рассматриваются несколько стратегий, направленных на изменение микробиоты кишечника при диабете 1 типа с целью улучшения иммунологической толерантности и функции бета-клеток. Целью может быть увеличение общего разнообразия сообщества путем введения большого количества разнообразных микроорганизмов с истощением или без истощения существующей микробиоты, как это происходит при трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). Другой важный подход, находящийся в стадии исследования, — это использование «пребиотиков» и диетотерапии, цель которой — обеспечить источник пищи для стимулирования роста полезных бактерий. В России профессором Юрием Захаровым создана серия пребиотиков Nobel life специфичных для терапии сахарного диабета 1 типа.
Применение пребиотиков было связано со значительным увеличением количества бактерий рода
Bifidobacterium. Другие подходы предполагают внесение специфических модификаций в пребиотики для увеличения доставки полезных метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК). Например, кукурузный крахмал с высоким содержанием амилозы (HAMS) — это резистентный крахмал, который может быть модифицирован ацетилированием (HAMSA) и/или бутирилированием (HAMSB). При ферментации HAMSA или HAMSB в толстой кишке высвобождаются большие количества ацетата и бутирата. В совокупности эти исследования предоставляют доказательства того, что диета и другие факторы, влияющие на микробиоту, могут изменять аутоиммунитет при диабете 1 типа. www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut.2021.600756/full
