УСЛОВНЫЕ ФАЗЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА ПРИМЕНИТЕЛЬНО К ИММУНОТЕРАПИИ

УСЛОВНЫЕ ФАЗЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА ПРИМЕНИТЕЛЬНО К ИММУНОТЕРАПИИ

Совокупные данные в подавляющем большинстве подтверждают ключевую роль лейкоцитов, и особенно Т-лимфоцитов, во время разрушения бета-клеток. Репертуар Т-клеток, связанный с развитием СД1, разнообразен и направлен против специфичных для бета-клеток молекул, таких как инсулин, а также аутоантигенов, которые также экспрессируются в других тканях, таких как GAD. Несмотря на некоторый прогресс в использовании сигнатур Т-лимфоцитов в качестве биомаркеров заболевания у отдельных пациентов, кинетика и состав этих репертуаров по-прежнему в значительной степени непредсказуемы.

Аутоиммунный ответ и сопутствующий распад бета-клеток следует рассматривать как хронический субклинический процесс, который инициируется неизвестными факторами окружающей среды задолго до клинического диагноза. Однозначно установлено, что аутоантитела служат надежным предиктором заболевания. Субъекты с несколькими видами аутоантител несут пожизненный риск развития СД1, приближающийся к 100%.

Предварительный этап : генетическая предрасположенность и генетический риск.
На этом этапе у лиц, несущих аллели восприимчивости к T1D, еще не выработались островковые аутоантитела. Предложение «риск / польза» к началу профилактического лечения на этом этапе будет зависеть от индивидуальной степени риска, которая, например, в случае нескольких затронутых родственников первой степени родства составляет только 20–25%. Более того, частота прогрессирования сильно различается, с разницей во времени начала болезни на многие годы даже у однояйцевых близнецов. В качестве примера эффективности скрининга немецкое исследование Fr1da проверило около 27 000 детей в возрасте 2–5 лет на наличие антител во время плановых педиатрических осмотров, и в результате было обнаружено, что около 0,4% детей содержат антитела. Это делает клиническую разработку этого субпоказания длительным и дорогостоящим мероприятием, также принимая во внимание, что большинство субъектов в этом сегменте будут педиатрическими пациентами.

СТАДИЯ 1

На этой стадии у людей развиваются измеримые признаки аутоиммунитета в виде аутоантител. Гистопатологический опыт nPOD, крупнейшей совместной базы данных тканей для T1D, показывает, что до постановки диагноза происходит очень ограниченная потеря бета-клеток. Это может указывать на то, что основная часть иммунологического разрушения происходит вокруг диагностики в ответ на предполагаемый триггер окружающей среды, такой как вирусная инфекция. Действительно, исследование по измерению РНК энтеровируса или вирусного белка в крови, стуле или тканях пациентов с преддиабетом и диабетом показало, что существует клинически значимая связь между энтеровирусной инфекцией и СД1. Последние данные подтверждают две четкие фазы снижения С-пептида после этого начального события: начальное экспоненциальное падение в течение 7-летнего периода, за которым следует длительная стабилизация, при которой уровни С-пептида больше не снижаются.

2 стадия: аутоиммунитет + дисгликемия (пресимптоматическая)
Клиническая разработка на Стадии 1 осложняется длительной и различной скоростью прогрессирования до постановки диагноза, при этом 5-летний и 10-летний риски составляют ~ 44 и 70% соответственно. При внедрении теста на толерантность к глюкозе 5-летний риск может быть увеличен до ~ 75%,. Привлекательным предложением для лиц, находящихся на стадии 1 и 2, было бы снижение риска заболевания вдвое или вдвое быстрее, чем требуется для постановки диагноза.

3 стадия: аутоиммунитет + дисгликемия (симптоматическая)
Безусловно, основная деятельность по развитию иммунотерапии при СД1 сосредоточена на этой стадии заболевания сразу после постановки диагноза. В этот момент предполагается, что пациенты потеряли до 90% своей функциональной массы бета-клеток, но многие сохраняют долю, составляющую измеримые уровни С-пептида. Исследование DCCT давно показало, что сохраненная секреция эндогенного инсулина приносит пользу пациентам за счет снижения риска долгосрочных и краткосрочных осложнений. Поэтому было высказано предположение, что иммунотерапия, хотя и недостаточна для восстановления нормогликемии, может использоваться для сохранения оставшейся функции бета-клеток при клиническом диагнозе.

Для этого используются: ритуксимаб [анти-CD20], абатацепт [CTLA-4Ig], алефасепт [анти-CD2], канакинумаб [анти-IL-1] и антитимоглобулин (ATG , пан-Т-клетки].

Иматиниб (Gleevec), ингибитор тирозинкиназы, одобренный для химиотерапии при показаниях к раку при СД1 стадии 3. Уровни С-пептида были значительно сохранены по сравнению с плацебо, а снижение использования экзогенного инсулина было достигнуто за счет легких и умеренных побочных эффектов.

Специальные агенты T1D, такие как моноклональные препараты против CD3 теплизимаб и отиликсизумаб, а также GAD-квасцы (диамид) показали большие перспективы с точки зрения сохранения С-пептида в испытаниях фазы 2, но не смогли достичь конечных точек в фаза 3 развития.

В совокупности, на основании умеренного и временного сохранения С-пептида, наблюдаемого в некоторых из вышеупомянутых испытаний, можно сделать вывод, что иммунотерапия действительно способна модифицировать заболевание на стадии 3. Но зачем рисковать, если имеется возможность попасть в «иммунологическое окно возможностей»? Иными словами, чем ранее вы обратитесь после манифестации (до 120 дней), тем выше эффективность.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6189286/