На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством профессора Юрия Захарова одними из первых в клинической практики была введена коррекция состояния микробиома в комбинированной терапии сахарного диабета 1 типа. Как и почему это работает?
Значительные изменения окружающей среды и модификации образа жизни считаются причиной резкого роста заболеваемости аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет 1 типа, который наблюдался в развитых странах в последние полвека, так называемой «аутоиммунной эпидемии». Многие изменения окружающей среды, такие как изменения в пищевых привычках, повышение уровня гигиены и широкое использование антибиотиков, могли привести к увеличению заболеваемости аутоиммунными заболеваниями путем изменения микробиоты кишечника человека. Действительно, микробиота кишечника оказывает сильное влияние на иммунную систему не только на уровне кишечника, но и системно, а также модулирует внекишечные аутоиммунные заболевания, такие как диабет 1 типа. Эффекторные Т-клетки мигрируют из кишечника в периферические лимфоидные органы и ткани, а хроническое воспаление и изменение соотношения Т-эффекторных/Т-регуляторных клеток в слизистой оболочке кишечника могут лежать в основе патогенеза внекишечных аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа, как было показано на людях.
и в доклинических моделях. Эти данные подтверждают предположение о том, что внекишечные аутоиммунные заболевания и диабет 1 типа можно предотвратить, способствуя формированию благоприятного профиля кишечной микробиоты и восстановлению правильного иммунного гомеостаза на кишечном уровне посредством приема пробиотиков. Однако иммунную систему модулирует не наличие специфических штаммов бактерий, а связанные с микробиотой метаболические пути, индуцируемые на кишечном уровне различными микробными сообществами. В исследовании, проведенном у детей с атопией, иммунная дисрегуляция и аллергия были связаны с активацией микробных генов, связанных со специфическими метаболическими путями.
Например, короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), а именно бутират, пропионат и ацетат, являются метаболитами, продуцируемыми бактериальными сообществами, которые используют ксилан, ксилозу и карбоксиметилцеллюлозу для своего метаболизма, и имеют решающее значение для поддержания целостности кишечного барьера и кишечного иммунного гомеостаза.
Обогащенная КЖК метаболическая среда кишечника способствует иммунной толерантности за счет усиления экспансии клеток FoxP3 + Treg.
Это привело к гипотезе о том, что обогащенная короткоцепочечными жирными кислотами метаболическая среда кишечника может предотвратить внекишечные аутоиммунные заболевания, такие как диабет 1 типа, путем восстановления иммунной толерантности на кишечном и системном уровнях.
Кратковременное введение диет, содержащих ацетат или бутират, в момент начала воспалительных процессов, связанных с прогрессированием от инсулита до клинического диабета (в возрасте от 5 до 15 недель), было достаточным для защиты мышей NOD от диабета 1 типа. Важно отметить, что комбинация двух диет показала аддитивный эффект, что предполагает, что эти два метаболита обеспечивают защиту посредством разных механизмов. Наблюдение, что опосредованная диетой защита от диабета 1 типа (особенно та, которая была вызвана диетой, обогащенной ацетатом) была связана со значительным снижением репертуара аутоиммунных Т-клеток, реагирующих на островки Лангерганса, ясно указывает на то, что два метаболита обладают иммуномодулирующим эффектом. Для дальнейшего изучения того, как короткоцепочечные жирные кислоты модулируют аутоиммунитет островков Лангерганса, авторы проанализировали различные функции иммунных клеток у мышей, получавших разные диеты.
Обогащенная короткоцепочечными жирными кислотами (КЖК) метаболическая среда кишечника предотвращает аутоиммунный диабет. Специализированные диеты, которые вызывают высвобождение большого количества ацетата или бутирата при бактериальной ферментации, предотвращают аутоиммунный диабет. Ацетат преимущественно воздействует на B-клетки, снижая их антигенпрезентирующую функцию и способность распространять аутоиммунные Т-клеточные ответы на различные собственные эпитопы островковых антигенов. Бутират расширяет субпопуляцию FoxP3 + Treg-клеток, которая имеет решающее значение для поддержания аутотолерантности и предотвращает аутоиммунный диабет. Оба иммуномодулирующих эффекта опосредуются эпигенетическими механизмами, включающими модификации гистонов: увеличение активности гистондеацетилазы (HDAC) в B-клетках и ацетилирование локуса
FoxP3 в FoxP3 + Treg-клетках.
Диета, обогащенная КЖК, расширяет популяцию клеток FoxP3 + Treg не только в слизистой оболочке толстой кишки, как было показано ранее, но и системно в селезенке и лимфатических узлах поджелудочной железы. Поскольку клетки FoxP3+ Treg играют решающую роль в поддержании иммунной толерантности к собственным антигенам у людей и в доклинических моделях диабета 1 типа.
Диета и другие факторы окружающей среды влияют на аутоиммунный диабет, изменяя метаболическую среду кишечника. Специфические компоненты пищи, такие как растворимая клетчатка и омега-3 жирные кислоты, а также антибиотики и гигиенические условия оказывают сильное воздействие на состав микробиоты. Эти факторы регулируют относительную численность микробных видов, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), и оказывают сильное влияние на метаболическую среду кишечника, тем самым воздействуя на механизмы иммунной регуляции, контролируемые на кишечном уровне.
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5719145
