На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством проф. Юрия Захарова разрабатываются и используются в практике на собственной клинической базе новые подходы терапии сахарного диабета 1 типа. Помимо трансплантации островковых клеток, получившей клиническое одобрение во многих регионах мира, быстро развиваются новые подходы, такие как трансплантация островковых клеток, полученных из стволовых клеток, и стимуляция регенерации из эндогенных предшественников.
Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки человека (hCiPSC) представляют собой революционное достижение в регенеративной медицине, потенциально предлагая масштабируемую, безопасную и эффективную альтернативу традиционным методам перепрограммирования. В отличие от генетических подходов, hCiPSC генерируются исключительно с помощью коктейлей из малых молекул, что позволяет избежать таких рисков, как геномная интеграция и онкогенная трансформация, что делает их идеальными для клинического применения. Островки, полученные из hCiPSC, демонстрируют выраженную секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой, а также высокую экспрессию зрелых панкреатических маркеров, таких как MAFA и UCN3, необходимых для функционирования бета-клеток.
Разави и др. провели ключевое исследование, которое пролило свет на влияние диабета на пролиферацию взрослых мультипотентных клеток-предшественников поджелудочной железы (PMP), а также на их дифференцировку в инсулинпродуцирующие бета-клетки. Это исследование, в котором использовались как мышиные модели, так и образцы человека, продемонстрировало, что гипергликемия и метаболический стресс бета-клеток являются критическими факторами, усиливающими пролиферацию PMP и направляющими их созревание в функциональные инсулинсекретирующие бета-клетки. Ван и др. представили доказательства того, что перибилиарные железы (ПБЖ) в стенках желчных протоков и панкреатические протоковые железы (ПДЖ) вдоль основных панкреатических протоковых структур содержат континуум клеток-предшественников на разных стадиях созревания, от плюрипотентных стволовых клеток, помеченных NANOG, OCT4 и SOX2, до полностью дифференцированных панкреатических эндокринных клеток. Исследование показало, что стволовые клетки желчного дерева (СКЖ), полученные из ткани желчных протоков, могут дифференцироваться в функциональные клетки островков поджелудочной железы, способные регулировать уровень глюкозы. Эта дифференциация усиливается в трехмерной культуре, образуя неоостровки, которые точно имитируют ультраструктурные и функциональные свойства нативных островков. Желчное дерево, крупные панкреатические протоки и ПДЖ могут служить резервуаром для панкреатических предшественников, способствующих пожизненному органогенезу поджелудочной железы, поддерживая структурные и функциональные связи, связанные с развитием органа. Идентификация этих ниш стволовых и прогениторных клеток, наряду с признанием того, что панкреатические прогениторы могут восполнять клетки островков поджелудочной железы на протяжении всей взрослой жизни, предлагает революционную основу для разработки регенеративных методов лечения диабета.
в постнатальном периоде не образуется значительного количества новых островков, и что существенный оборот и увеличение массы бета-клеток во взрослом возрасте в основном происходит за счет пролиферации бета-клеток. Эти результаты подчеркивают присущую бета-клеткам способность поддерживать и восстанавливать свою популяцию.
Молекулы и факторы роста, способные стимулировать пролиферацию бета-клеток, были тщательно изучены, но лишь немногие показали достаточный потенциал для достижения стадии клинических испытаний при диабете 1 типа. Одним из заметных исключений является недавняя работа с гармином. Ученые провели новаторские исследования регенеративного потенциала гармина, двойного ингибитора тирозин-регулируемой киназы 1A (DYRK1A), при регенерации бета-клеток поджелудочной железы человека. Гармин показал многообещающие результаты в усилении пролиферации и функции бета-клеток, обладая терапевтическим потенциалом как при диабете 1 типа, так и при диабете 2 типа. Исследование показывает, что гармин увеличивает количество бета-клеток, восстанавливает секрецию инсулина и нормализует гликемический контроль. Важно отметить, что гармин оказывается особенно эффективным в сочетании с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1RA), такими как эксенатид, значительно увеличивая массу бета-клеток человека в четыре-семь раз, как показано на модели ксенотрансплантата у мышей. Эта комбинированная терапия достигла увеличения количества бета-клеток за счет усиления пролиферации, функции и выживаемости клеток без дедифференциации или влияния на массу альфа-клеток. Исследования также выявили, что островковый прогормон VGF не является акронимом и выступает в качестве медиатора повышенной выживаемости бета-клеток. Профиль безопасности гармина благоприятен, не демонстрируя значительных побочных эффектов, неблагоприятной пролиферации или гистологических изменений в нецелевых тканях, а также не вызывая гипогликемии у леченых мышей. При условии, что аутоиммунное состояние можно будет контролировать, эти достижения могут позволить разработать доступное лечение для восстановления массы бета-клеток, предлагая многообещающее решение для лечения диабета 1 типа. pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11906537
