На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством проф. Юрия Захарова применяются разные подходы к терапии сахарного диабета 1 типа. Так, перспективным препаратом выбора для иммунотерапии на определенной стадии и подтипе СД 1 является препарат руксолитиниб.
Семейство Янус-киназ млекопитающих (JAK) содержит три JAK (JAK1, 2, 3) и тирозинкиназу 2 (TYK2), которые избирательно связывают различные цепи рецепторов. При связывании лиганда с родственным ему рецептором связанные JAK активируются и подвергаются фосфорилированию, что создает сайты стыковки для домена SH2 цитоплазматических факторов транскрипции, называемых преобразователями сигналов и активаторами транскрипции (STAT). Семейство STAT человека включает семь STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B и STAT6. После фосфорилирования STAT транслоцируются в ядро, димеризуются и связываются со специфическими последовательностями ДНК, регулируя транскрипцию генов.
Путь JAK-STAT играет ключевую роль в передаче сигналов воспалительных цитокинов, таких как IFN, IL и факторы роста. Сигнатура IFN типа I предшествует обнаружению аутоантител у детей с генетическим риском развития СД1, а IFNα экспрессируется в островках человека у пациентов с диабетом 1 типа. Сверхэкспрессия MHC класса I индуцируется IFNα и IFNγ в человеческих островках пациентов с СД1, а IFNα также индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума β-клеток и выработку хемокинов. Передача сигналов IFNα/IFNγ зависит от STAT1, а STAT1 сверхэкспрессируется в островках T1D и сильно коррелирует с экспрессией HLA класса I в β-клетках.
Активация пути JAK-STAT, управляемая интерфероном, вносит значительный вклад в патогенез СД1. Пациенты с мутациями зародышевой линии STAT3, приводящими к увеличению функции, восприимчивы к СД1, средний возраст начала заболевания составляет 8 недель. Кроме того, примерно у 15% пациентов, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек, развивается эндокринный аутоиммунитет, включая нацеливание на β-клетки поджелудочной железы, что приводит к СД1. Лечение in vitro человеческих островков руксолитинибом (JAK1/2) значительно снижало IFNα-опосредованные маркеры воспаления и стресса ER. Ингибирование пути JAK-STAT минимально влияет на функцию β-клеток, в тоже время, патогенез СД1, управляемый интерфероном, потенциально может быть подавлен путем ингибирования пути JAK-STAT. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6801436/
