На кафедре экспериментальной медицины (CIRM*) под руководством проф. Юрия Захарова созданы препараты сенолитики, сеностатики (сеноморфизарные препараты), а также используются перепрофилированные в клинической практике фармсредства для терапии сахарного диабета 1 типа. *Канадский институт регенеративной медицины.
Стареющие клетки (СК) накапливаются в ключевых метаболических тканях, где они нарушают функцию тканей посредством ассоциированного со старением секреторного фенотипа (SASP) – провоспалительного и фиброгенного секретома. Факторы SASP усугубляют инсулинорезистентность, хроническое воспаление и ремоделирование тканей, способствуя прогрессированию и развитию осложнений метаболических заболеваний. Эти знания послужили катализатором для разработки сенотерапевтических препаратов – класса вмешательств, включающего сенолитики (для устранения СК), сеноморфики (для подавления SASP) и сеносенсибилизаторы (для повышения резистентных СК к элиминации).
SC могут накапливаться во многих тканях у пожилых людей, а также у людей другого возрастного диапазона с рядом расстройств и заболеваний. У здоровых молодых людей иммунная система эффективно очищает SC вскоре после их появления, предотвращая персистенцию и накопление SC. Как образование SC, так и снижение иммунного надзора могут способствовать накоплению SC. Обилие накопленных SC может достичь «порога», после которого инициируется прямой цикл распространения старения, управляемого SASP, и последующего нарушения иммунной функции, ускоряя дегенерацию тканей с увеличением множественных медицинских расстройств у людей (мультиморбидность) и ухудшением здоровья.
Распространенные нарушения метаболизма у человека связаны с повышенным клеточным старением в ключевых целевых клетках, регулируемых инсулином, даже после поправки на способствующий эффект старения и ИМТ/ожирения. К ним относятся диабет, стеатоз печени и фиброз печени (MASLD/MASH), которые распространены как при ожирении, так и при диабете, а также при кардиометаболических расстройствах. Повышенное клеточное старение дополнительно усиливает клиническое воздействие основных расстройств за счет усиления воспаления вместе с дополнительными последствиями факторов SASP. К ним относятся усиленная инсулинорезистентность и гипергликемия, поскольку β-клетки поджелудочной железы также становятся все более стареющими со сниженной способностью секретировать инсулин, а факторы SASP нарушают сигнализацию рецепторов инсулина в метаболических клетках.
Высокие темпы репликации β-клеток поджелудочной железы происходят во время постнатального роста, что может привести к повреждению ДНК и индукции клеточного старения. Повышенное количество стареющих β-клеток поджелудочной железы человека, наблюдаемое при диабете, может быть вызвано самой гипергликемией и связанной с ней гиперинсулинемией. Длительная гиперинсулинемия из-за резистентности к инсулину или приема противодиабетических препаратов может вызвать старение β-клеток печени, жировой ткани и поджелудочной железы человека. Повышенный уровень клеточного IGF1 также может способствовать старению β-клеток поджелудочной железы. Инсулин и IGF1 могут активировать Akt и его нижестоящие сигнальные пути , которые способствуют развитию клеточного старения. Таким образом, клеточное старение может сделать возможным и подпитывать порочный круг инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, оба из которых играют важную роль в развитии нескольких метаболических заболеваний и их последствий.
| Категория | Вмешательство | Механизм действия на старение | Клинические/метаболические эффекты | Доказательства на людях | Трансляционное значение |
|---|---|---|---|---|---|
| Экспериментальные молекулы | PAHSA | ↓p53/повреждение ДНК;↓САСП;↑Аутофагия; иммуномодуляция | Сохранение функции β-клеток; улучшение передачи сигналов инсулина; уменьшение воспаления | Уровни циркулирующих PAHSA коррелируют с чувствительностью к инсулину и повышаются при физических нагрузках. | Потенциальный биомаркер и терапевтический кандидат |
| Противодиабетические средства | SGLT2is | ↓Гиперинсулинемия; ↑Окисление липидов;↑Аутофагия; восстановление иммунного клиренса; имитация голодания | Уменьшить нагрузку СК на печень и жировую ткань; улучшить метаболическую гибкость; защитить почки и сердце | Клинические испытания:↓сердечно-сосудистый и почечный риск, ↓смертность; регрессия MASLD; антистареющее действие | Первые широко используемые противодиабетические средства с сенотерапевтической активностью |
| GLP-1RA | ↑AMPK/NRF2; ↓Воспаление; защита β-клеток | Обратить вспять возрастные изменения в β-клетках, жировой ткани, печени, скелетных мышцах; улучшить чувствительность к инсулину | Клиническое применение связано с уменьшением системного воспаления и защитой сердечно-сосудистой системы. | Двойная польза от контроля гликемии и модуляции путей, связанных со старением и старением | |
| ДПП-4ис | Пролонгировать действие GLP-1; ↑AMPK/SIRT1/NRF2 | Ослабить преждевременное старение эндотелиальных клеток и β-клеток | Клиническое применение связано с уменьшением снижения метаболизма и системного воспаления. | В дополнение к GLP-1RA; все больше механистических доказательств | |
| Метформин | ↑AMPK; ↑митохондриальная функция;↓NF-κB/SASP | Улучшить чувствительность к инсулину; уменьшить окислительный стресс и хроническое воспаление | Эпидемиологические данные:↓Риск множественных возрастных заболеваний; запланировано исследование TAME | Парадигматический миметик CR; кандидат в геротерапевты | |
| Вмешательства в образ жизни | Упражнение | ↓Потребность в инсулине; ↑AMPK/NRF2; ↑Аутофагия; ↑Циркулирующие факторы, препятствующие старению | Уменьшить нагрузку СК на β-клетки и скелетные мышцы; улучшить чувствительность к инсулину и здоровье митохондрий | Клинические исследования: ↓Биомаркеры старения в крови и мышцах | Центральный компонент лечения диабета; физиологический аналог лекарств |
| CR | ↓Инсулин; ↑Аутофагия; ↓SASP; ↑Иммунный клиренс СК | Снижение нагрузки на жировую ткань, печень, поджелудочную железу; улучшение системного метаболизма | Испытания на людях: ↓Биомаркеры старения после 12–24 месяцев КР |
Сеноморфизарные препараты – это агенты, которые ингибируют высвобождение некоторых или нескольких факторов SASP стволовыми клетками, такие как метформин, препараты, родственные рапамицину, ингибиторы JAK/STAT и агенты, воздействующие на специфичные к гистону H3 деметилазы, такие как модулятор KDM4 ML324. Некоторые агенты, например золедронат, используемый для лечения заболеваний костей, обладают как сенолитическим, так и сеноморфным действием.
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.70039?
