Основное направление научно-исследовательской работы (CIRM) кафедры экспериментальной медицины под руководством проф. Юрия Захарова — изменение ландшафта иммунитета при сахарном диабете 1 типа и процессах старения в геронтологии и гериатрии. Процессы, протекающие в процессе старения со стороны иммунитета и при диабете 1 типа во многом похожи. Особенная роль здесь принадлежит микробиому. В новой парадигме иммунная система активно контролирует и регулирует стабильность микробиома, а постепенное ухудшение состояния кишечного микробиома в пожилом возрасте объясняется скорее сбоем активного механизма контроля хозяина — иммунного надзора — чем пассивным изменением самого микробного сообщества. При этом, надо отметить изначально различный состав микробного разнообразия у практически здорового человека и пациента с СД 1 типа.
Кишечный микробиом претерпевает последовательные и воспроизводимые изменения в процессе старения у разных видов. Столетние люди, чей микробиом характеризуется истощением оппортунистических таксонов и обогащением связанных со здоровьем линий, показывают, что здоровое старение сохраняет устойчивость к распространению патобионтов и поддержание связанных со здоровьем состояний сообщества, а не какую-либо конкретную цель разнообразия. Дисбиоз в позднем возрасте нарушает именно эту стабильность: в нескольких независимых когортах людей старение связано с уменьшением равномерности, потерей основных таксонов, расцветом оппортунистических линий и увеличением межиндивидуальной дивергенции, что связано с метаболической дисфункцией, хрупкостью и смертностью.
Стареющая иммунная система подвергается повсеместной функциональной перестройке по нескольким осям одновременно. Клетки врожденного иммунитета теряют чувствительность к новым стимулам, становясь при этом все более склонными к конститутивной, низкоуровневой активации; результатом является «воспалительное старение»: хронический воспалительный тонус, обусловленный активацией NF-κB в стареющих стромальных и иммунных клетках, увеличением циркулирующих провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-1β и TNF, и непрерывной стимуляцией врожденного иммунитета микробными продуктами, проникающими через прогрессирующе проницаемый эпителиальный барьер. Адаптивный иммунитет также ухудшается посредством различных механизмов. Выход наивных Т-клеток снижается по мере того, как инволюция тимуса и старение гемопоэтических стволовых клеток уменьшают продукцию лимфоидных предшественников. Регенеративная способность резидентных иммунных популяций слизистой оболочки снижается, поскольку многие из этих популяций, включая резидентные в тканях ILC, поддерживаются в основном за счет локального самообновления, а не непрерывного центрального пополнения. Количество MAIT-клеток также существенно снижается с возрастом в периферической крови, уменьшая пул, доступный для слизистого надзора. Хотя общее количество IgA в слизистой оболочке и циркулирующей крови часто увеличивается с возрастом, это увеличение в основном обусловлено полиреактивным, Т-клеточно-независимым, низкоаффинным IgA, отражающим хроническую стимуляцию и нарушение барьерной функции, а не расширение антиген-специфических ответов. Высокоаффинный репертуар IgA, происходящий из герминативных центров и обеспечивающий дифференцированное распознавание микроорганизмов, снижается с возрастом из-за снижения активности герминативных центров в слизистых оболочках, нарушения функции фолликулярных Т-хелперных клеток, старения В-клеток и изменения миграции плазматических клеток, что, вероятно, имеет последствия для состава микробного сообщества. Разнообразие антиген-специфических ответов неравномерно уменьшается с возрастом, поскольку клональные расширения, вызванные персистирующими патогенами, постепенно доминируют в компартменте памяти за счет широты наивных предшественников. В результате получается не просто ослабление иммунной системы, а ее реорганизация, при которой точность и реактивность заменяются конститутивным, плохо различающим фоновым воспалением.
journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003815
