На кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством профессора Юрия Захарова разработаны модели профилактики и терапии возрастзависимых заболеваний и старения как исхода двух состояний: иммуносенесценции и инфламмэйджинга, которые корректируются различными методами: препаратами сенолитиками, в том числе растительного происхождения, иммунными препаратами и различными клеточными технологиями с помощью как стволовых клеток, так и экзосом.
Старение — многогранный биологический процесс, который глубоко влияет на функцию иммунной системы. Снижение врожденного и адаптивного иммунитета отмечает этот процесс, в совокупности называемый иммунным старением, который включает в себя два взаимосвязанных явления: иммуносенесценция и инфламмэйджинг. Эти процессы представляют собой противоположные, но взаимодополняющие грани иммунного старения, где снижение полезных иммунных функций сосуществует с хроническим, неадаптивным воспалением. Иммуносенесценция — это прогрессирующее функциональное снижение иммунной системы, нарушающее врожденный и адаптивный иммунитет. Отличительными признаками являются инволюция тимуса, снижение продукции наивных Т-клеток, снижение иммунного надзора и ослабленная способность к провоспалительным реакциям, критически важным для обнаружения и устранения патогена. Адаптивный иммунитет страдает от накопления клеток памяти Т и В за счет наивных популяций, что приводит к сокращению общего разнообразия репертуара рецепторов Т-клеток и повышенному риску аутоиммунитета. Аналогичным образом, врожденные иммунные функции, такие как активность естественных клеток-киллеров (NK) и реактивность макрофагов, нарушаются, что еще больше ослабляет иммунный ответ. Инфламмейджинг, с другой стороны, описывает постоянное, слабовыраженное системное воспаление, характерное для старения. В отличие от острого защитного воспаления, необходимого для восстановления тканей и активации иммунной системы, инфламмейджинг возникает из-за хронической активации иммунных клеток факторами секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP), молекулярными паттернами, ассоциированными с повреждением (DAMP), и нарушенной регуляцией микробиоты кишечника. Это хроническое воспаление усугубляет повреждение тканей, нарушает клеточную функцию и ускоряет прогрессирование возрастных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенерация. В то время как защитное воспаление и активация иммунной системы снижаются, неадекватное хроническое воспаление сохраняется, создавая иммунную среду, склонную к дисфункции и заболеваниям. Этот парадокс лежит в основе двойной проблемы стареющего иммунитета: сниженной способности эффективно реагировать на патогены и неадаптивного воспалительного состояния.
Разработаны различные терапевтические стратегии для восстановления иммунного баланса и повышения устойчивости иммунитета, позволяющие решать проблемы, связанные со старением иммунной системы. Эти технологии нацелены на ключевые механизмы нарушения иммунной функции, такие как инволюция тимуса, старение ГСК и хроническое воспаление, используя при этом достижения в области клеточного омоложения и модуляции иммунной системы.
Мы (CIRM) с 2006 года в рамках программы «Эквилибриум» используем аутологичные гемопоэтические стволовые клетки мобилизованные как в молодости, так и в зрелом возрасте с коррекцией и без таковой. Нацеливание на пути p38 MAPK и Cdc42, которые являются ключевыми участниками старения HSC, показало многообещающие результаты. Повышенная активность p38 MAPK увеличивает уровни ROS, нарушая функцию HSC, в то время как фармакологическое ингибирование снижает уровень ROS, омолаживает старые HSC и усиливает регенеративную способность. Аналогичным образом, ингибирование повышенной активности Cdc42 восстанавливает полярность и функцию HSC до молодого состояния.
В нашем реабилитационном центре изучается и применяется технология эпигенетической модификации, включая перепрограммирование метилирования ДНК и гистоновых паттернов, также продемонстрировали эффективность в восстановлении способности ГСК к самообновлению и дифференцировке. Эти подходы омолаживают стареющие ГСК и улучшают их функциональный потенциал. Полученные в клинических условиях на базе наших клиник результаты подчеркивают потенциал таргетирования молекулярных путей, трансплантации и эпигенетического перепрограммирования для борьбы с возрастным снижением ГСК, прокладывая путь к терапии, которая увеличивает продолжительность жизни и устойчивость.
Сенолитические терапии, которые избирательно устраняют сенесцентные клетки, и противовоспалительные стратегии, которые подавляют вредное воздействие SASP, получают все большее признание за их способность увеличивать продолжительность здоровья и продолжительность жизни. Нами (CIRM, Nobellife) разработаны и серийно выпускаются препараты-сенолитики для перорального приема показавшие высокую эффективность на фоне базовой терапии старения и диабета. www.nature.com/articles/s12276-025-01527-9
