На кафедре экспериментальной медицины (CIRM) под руководством проф. Юрия Захарова большое внимание уделяется эпигенетическим модификационным факторам, включая особые подходы к питания снижающие аутоиммунитет и системное хроническое воспаление.
Эпигенетические модификации зависят от взаимодействия генетики и факторов окружающей среды, что приводит к специфическому эпигенетическому статусу при сахарном диабете 1 типа (СД1). Более того, предполагается, что диета может приводить к эпигенетическим изменениям и нарушению иммунной регуляции в патогенезе СД1 с механизмами, аналогичными тем, которые наблюдаются при других воспалительных заболеваниях.
У взрослых с СД1 низкоуглеводная/высокожировая диета ассоциировалась с улучшением гликемического контроля, что подтверждалось низким уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) и меньшей гликемической вариабельностью. Однако эта диета также была связана с повышенным риском гипогликемии и дислипидемии. Что касается потребления клетчатки, одно исследование показало, что низкое потребление пищевых волокон связано с повышенным уровнем HbA1c у пациентов с СД1, что приводит к плохому гликемическому контролю. С другой стороны, другое исследование показало, что диета с высоким содержанием клетчатки связана со снижением синтеза и распада белка (пост-абсорбтивный белковый обмен) у мужчин с СД1. Было также установлено, что потребление питательных веществ влияет на развитие осложнений, связанных с СД1. Дета с высоким содержанием клетчатки приводит к значительному снижению ИМТ, систолического/диастолического артериального давления и снижению потребления энергии по сравнению с пациентами с СД1, придерживающимися диеты с низким содержанием клетчатки. Развитие осложнений, связанных с СД1, также связывают с питанием. Потребление сложных углеводов было связано с наличием диабетической ретинопатии у взрослых пациентов с СД1, тогда как потребление ненасыщенных жиров, особенно мононенасыщенных жирных кислот (МНЖК), было связано с отсутствием диабетической ретинопатии. В другом исследовании наблюдалась положительная корреляция между высоким потреблением насыщенных жиров и белков и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с СД1, в то время как высокое потребление углеводов отрицательно коррелировало с ИБС. Витамин D снижает реакцию Т-хелперных лимфоцитов 1-го типа.
Эпигенетические модификации, главным образом метилирование ДНК, микроРНК и модификации гистонов, играют важную роль в развитии различных аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет 1 типа (СД1). Изменения в метилировании ДНК могут вызывать изменения в экспрессии генов, ответственных за выживание β-клеток, секрецию инсулина и аутоиммунитет, тем самым влияя на развитие СД1. Эпигенетические механизмы также участвуют в раннем развитии и функционировании инсулинпродуцирующих β-клеток поджелудочной железы. Было обнаружено, что различные типы эпигенетических модификаций участвуют в развитии клеток поджелудочной железы из эндокринных клеток-предшественников.
В случае сахарного диабета 1 типа изменения уровней микроРНК могут способствовать патогенезу заболевания, влияя на множество путей, таких как секреция инсулина, запрограммированная клеточная смерть, иммунная система и сигнальный путь митоген-активированной протеинкиназы (MAPK). Была выявлена группа микроРНК (miR-210-3p, miR-155-5p, miR-103a-3p и miR-146a-5p), которые дифференциально регулируются при сахарном диабете 1 типа и в основном связаны с функциями иммунной системы. Низкий уровень экспрессии miR-146a-5p постоянно наблюдался у пациентов с СД1 и был связан с избыточной продукцией ИЛ-6, важного провоспалительного цитокина. Таким образом, можно предположить, что miR-146a-5p оказывает отрицательное обратное воздействие на путь NF-κB в регуляции воспалительного статуса при СД1.
факторы питания модулируют метилирование ДНК: во-первых, путем непосредственного обеспечения субстратов, необходимых в процессе метилирования (питательные вещества-доноры метила, например, метионин, холин и фолат); во-вторых, путем обеспечения кофакторов, необходимых для функционирования метилтрансфераз (например, витамины B2, B6 и B12); в-третьих, путем изменения активности ферментов, участвующих в процессе метилирования [например, полифенолы; ( 79 )].
Большинство известных диетических факторов , участвующих в патогенезе СД1, таких как грудное молоко, клетчатка, мононенасыщенные жирные кислоты, витамин D и др., также, как известно, обладают эпигенетической функцией.
| Эпигенетическая модификация | Диета | Затронутые гены и сигнальные пути | Исследуемая популяция/экспериментальная модель | Метаболическое расстройство | |
|---|---|---|---|---|---|
| метилирование ДНК | диета с высоким содержанием жиров | Аберрантное метилирование в промоторной области гена TCF7L2 в β-клетках. | Мыши (самцы C57BL6J) | выживание β-клеток | |
| диета с высоким содержанием жиров | Двукратное увеличение уровня 5 hmC (активное деметилирование 5 mC) промотора Rac1 у мышей с сахарным диабетом 2 типа. | Крысы породы Спраг-Доули (самцы) | Сахарный диабет 2 типа | ||
| диета матери с высоким содержанием жиров | — Гиперметилирование гена субстрата рецептора инсулина-2 (IRS-2). — Гипометилирование митоген-активированной протеинкиназы киназы-4 (MAP2K4). | Детеныши от самок мышей (C57BL6J) | Диабет | ||
| диета с высоким содержанием углеводов | Гены с дифференциальным метилированием участвуют в метаболизме глюкозы, передаче сигналов инсулина и метаболизме липидов. | Ctenopharyngodon idellus | – | ||
| Агонист GLP-1 и консультация по питанию | В группе лиц с ожирением наблюдалось повышение уровня метилирования рецептора FFAR3 после проведения консультаций по вопросам питания. | диабетические и тучные пациенты | Диабет и ожирение | ||
| Низкий уровень потребления фолиевой кислоты | — Низкий уровень метилирования CAMKK2 приводит к повышению экспрессии гена. — Низкий уровень метилирования CAMKK2 отрицательно коррелирует с инсулинорезистентностью. | пациенты с ожирением | Ожирение | ||
| Добавки фолиевой кислоты | Выявлены различия в метилировании 3787 генов, участвующих в секреции инсулина и функции поджелудочной железы; отмечено улучшение инсулинорезистентности и снижение жировой массы. | Мыши (самцы C57BL6J), получавшие диету с высоким содержанием жиров. | Ожирение | ||
| Добавки витамина B12 | -589 дифференциально метилированных CpG-сайтов и 2892 дифференциально метилированных региона, в основном гипометилированных. -Значительное обогащение генами и сигнальными путями, связанными с сахарным диабетом 2 типа. -Метилирование miR21, которое ингибирует его функцию и функцию нижележащих генов, связанных с сахарным диабетом 2 типа. | Дети с дефицитом витамина B12 | дефицит витамина B12 | ||
| миРНК | диета с высоким содержанием жиров | Повышенная экспрессия miR-495 и, как следствие, трансформация макрофагов M2 в провоспалительные M1, а также повышение инсулинорезистентности. | Мыши (самцы C57BL6J) | Сахарный диабет 2 типа | |
| диета с высоким содержанием жиров | Повышенная экспрессия miR-122 при одновременном снижении экспрессии рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). | Крысы породы Спраг-Доули (самцы) | Диабет | ||
| Высокое содержание белка и рыбьего жира | Снижение экспрессии микроРНК (miR-411, −155, −335 и −21), участвующих в воспалении, дислипидемии и гипергликемии. | Мыши (NZ10 и SWR/J) | Ожирение/Диабет | ||
| диета с высоким содержанием жиров | Повышенная экспрессия miR-125a улучшает чувствительность к инсулину и предотвращает накопление липидов в печени за счет воздействия на ген ELOVL6. | Мыши (самцы C57BL/6 и ob/ob) | Ожирение | ||
| Флавоноиды (изоликвиритигенин/ликвиритигенин) | — Ингибирование miR-122 путем подавления сигнального пути JNK и восстановления функции IRS1/IRS2 и инсулиновой сигнализации. — Устранение инсулинорезистентности, наблюдаемой у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров. | Мыши (самцы C57BL/6) | Инсулинорезистентность, вызванная ожирением | ||
| LC-PUFA | Снижение активности 5-липоксигеназ посредством miR-146a-5p, которая воздействует на пути, связанные с TGF-β, сигнализацией рецепторов внеклеточного матрикса, биосинтезом жирных кислот и стероидов. | Мыши (самки C57BL/6) | Аллергическая астма | ||
| модификация гистона | диета матери, богатая жирами | Значительное снижение уровня как H3K9Ac, так и H3K9me1; и повышение уровня H3K4me3. | Мыши (C57BL/6) | Ожирение | |
| Высокоамилозный лабиринтный крахмал, ацетилированный (HAMSA)/или бутилированный (HAMSB) | Диета HAMSB увеличила количество ацетилированного H3K9 и H4 в промоторе Foxp3 в Т-клетках. | Мыши (NOD/Lt, C57BL/6 и NOD 8.3) | Сахарный диабет 1 типа | ||
| Ресвератрол | -Снижение экспрессии гена CCR6, кодирующего рецептор с cc-мотивом хемокина. -Снижение уровня клеток, продуцирующих IL-17 и CCR6+, а также CD11b. +F4/80приветМакрофаги в клетках селезенки и поджелудочной железы. | Мыши NOD (H-2G7 и BDC2.5) |
Высокое потребление жиров связано с риском аутоиммунитета островковых клеток, плохим гликемическим контролем и развитием осложнений, связанных с СД1, как в младенческом, так и во взрослом возрасте у пациентов с СД1.
www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut.2020.612115/full#F1
