Нам кафедре экспериментальной медицины CIRM под руководством проф. Юрия Захарова для терапии сахарного диабета 1 типа рассматриваются в том числе перепрофилированные препараты, которые ранее использовались для терапии других заболеваний.
Новая перспективная стратегия, направленная на стимуляцию регенерации эндогенных клеток поджелудочной железы. Терапия с использованием моноклональных антител к рецептору глюкагона (GCGR), таких как эвоглиптин, использует сигнальный путь глюкагона, что соответствует классическому представлению о диабете как о бигормональном заболевании.
Моноклональные антитела к GCGR оказывают свое действие, ингибируя действие глюкагона, что приводит к физиологическим изменениям, характеризующимся повышением уровня циркулирующих аминокислот и увеличением уровня гормонов, вырабатываемых кишечником, таких как GLP-1.
Эти изменения способствуют пролиферации α-клеток и облегчают трансдифференцировку α-клеток в инсулинпродуцирующие β-подобные клетки. Доклинические исследования на моделях грызунов и нечеловеческих приматов продемонстрировали существенное улучшение гликемического контроля и увеличение функциональной массы β-клеток, даже в отсутствие экзогенного введения стволовых клеток. Клинические испытания на ранних стадиях у лиц с диабетом 1 типа показали снижение потребности в инсулине и улучшение гликемической регуляции после введения моноклональных антител к GCGR.
Стратегии регенерации β-клеток поджелудочной железы: от лабораторных исследований до клинического применения
| Стратегия | Подход/источник ячейки | Этап разработки | Ключевые исследования/ссылки | Основные преимущества | Основные проблемы |
|---|---|---|---|---|---|
| β-клетки, полученные из стволовых клеток | Дифференцировка из эмбриональных стволовых клеток человека/индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (например, VX-880) | Клинические испытания фазы 1/2 | В исследовании FORWARD (VX-880) удалось достичь инсулиновой независимости в течение года, при этом у многих участников наблюдалось снижение частоты тяжелой гипогликемии 344 , 345 | Неограниченная доступность; возможность расширения; значительная регуляция уровня глюкозы. | Иммунное отторжение: трансплантация требует иммуносупрессии. |
| Isl et al lotransplantation | Донорские островки (Donislecel/Lantidra) | Одобрено FDA с июня 2023 года. | Препарат Донислецел получил одобрение FDA, при этом у 21 из 30 пациентов наблюдалась инсулинонезависимость в течение более года; серьезные побочные эффекты наблюдались примерно у 90% пациентов 346 , 347 | Мгновенное восстановление уровня глюкозы в крови; клеточная инженерия не требуется. | Ограниченное количество доноров, необходимость постоянной иммуносупрессии и побочные эффекты. |
| Аутологичные β-клетки, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). | Превращение полученных от пациентов индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в β-клетки | Доклинические / Ранние клинические исследования | Продолжаются исследования, подтверждающие концепцию; препарат еще не находится на поздней стадии клинических испытаний 348 , 349 | Персонализированный подход; снижение риска отторжения иммунной системы. | Высокая стоимость, трудоемкость, а также сложности с контролем качества и созреванием продукта. |
| Эндогенная регенерация (вызванная лекарственными препаратами) | Моноклональное антитело GCGR (антагонист рецептора глюкагона) (волагидемаб), аналоги GLP-1, GABA (гамма-аминомасляная кислота) | Клинические испытания фазы 1/2 | Исследование волагидемаба, фаза 2: снижение уровня HbA1c, уменьшение использования инсулина, однако основная конечная точка не достигнута 341 | Неинвазивный метод; стимулирует преобразование α-β-субъединиц. | Эффект ограничен; проблемы с безопасностью, связанные с отклонениями от целевых показателей; основные цели не достигнуты. |
| Прямая перепрограммировка родословной | α-клетки/протоковые клетки → β-клетки через транскрипционные факторы | Доклинические исследования | Классические исследования 122 , 350 | Использует эндогенную пластичность | Низкая эффективность in vivo ; нецелевое перепрограммирование. |
| Терапия с использованием МСК/ГСК | Иммуномодуляция, сохранение массы β-клеток | Клинические испытания фазы 1/2 | Исследования МСК при впервые выявленном диабете 1 типа показывают регуляцию иммунной системы 351 , 352 | Замедлить аутоиммунную деградацию | Ограниченная регенерация β-клеток |
| технологии инкапсуляции | Иммунная защита трансплантированных β-клеток | Клинические испытания (ViaCyte PEC-Encap) | Исследования NCT02239354 продолжаются 353 , 354 | Защищает трансплантаты без глобального подавления иммунитета. | Фиброз, пределы диффузии, васкуляризация |
| Редактирование генов (CRISPR/Cas9) | β-клетки, модифицированные для снижения иммунитета | Доклинические / Ранние испытания | VCTX210 для универсальных островковых клеток стволовых клеток 355 , 356 | Точные модификации; возможность избежать отбраковки. | Нормативно-правовые и этические проблемы |
| Органоиды и 3D-биопечать | конструкции кластеров островковых клеток на основе каркаса | Доклинические исследования | Исследования лабораторий Sun Lab и Kaminiski Lab 357 , 358 | Улучшение созревания и реакции на инсулин | Сложное изготовление; проблемы васкуляризации. |
| Комбинированная β-клеточная + иммунотерапия | β-клеточная терапия в сочетании с иммуномодуляторами | Доклинические / Ранние испытания | Продолжаются комбинированные исследования, такие как Теплизумаб + терапия островковыми клетками 359 , 360 | Воздействует на регенерацию и аутоиммунные процессы. |
xiahepublishing.com/2472-0712/ERHM-2025-00029
