На кафедре экспериментальной медицины под руководством проф. Юрия Захарова (CIRM) изучаются новые подходы к проблеме трансплантации митохондрий, а также фармакологические интервенции направленные на восстановление митохондриальной функции в процессе старения.
Терапия трансплантацией МСК при диабете ограничена гипергликемией, которая снижает ее эффективность, вызывая старение, опосредованное митохондриальной дисфункцией
Ряд исследований выявил защитное действие препаратов , подавляющих мтАФК на МСК в стрессовых условиях. Эти результаты позволяют предположить, что снижение чрезмерных уровней АФК и поддержание физиологических уровней АФК являются критически важными целями для митохондриальной терапии МСК. Например, было показано, что пиоглитазон, агонист рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), снижает индуцированный давлением окислительный стресс в МСК студенистого ядра. Кроме того, было обнаружено, что N-ацетилцистеин (NAC) и L- аскорбат-2-фосфат способствуют росту AD-MSC человека и ингибируют гибель клеток, вызванную окислительным стрессом, путем повышения целостности митохондрий.
Эффективность МСК и успех их трансплантации снижаются с возрастом. МСК, полученные от доноров старшего возраста или культивированные в течение нескольких пассажей, демонстрируют сниженную пролиферацию и иммуномодулирующую способность, нарушение дифференцировки, укорочение теломер и эпигенетические изменения, которые ограничивают их клиническое применение. В частности, гипергликемическая среда у пациентов с СД ускоряет старение и терапевтическую дисфункцию как трансплантированных, так и резидентных МСК. Ключевой характеристикой стареющих МСК в условиях гипергликемии является остановка клеточного цикла, что подтверждается экспрессией маркеров старения (P16, P53 и P21) и усилением окрашивания SA-β-галактозидазой. Стареющие МСК в условиях гипергликемии демонстрируют снижение пролиферации, сдвиг дифференцировки, изменения клеточного фенотипа, миграции, ангиогенеза и иммуномодулирующей способности. Кроме того, гипергликемические состояния усиливают связанные со старением секреторные фенотипы и нечувствительность к инсулину.
Лечение фактором роста фибробластов 21 (FGF21) может эффективно устранить митохондриальную дисфункцию и облегчить старение путем ингибирования мтАФК в МСК и кардиомиопатии, индуцированной СД. Интересно, что предварительное кондиционирование с высоким содержанием глюкозы в течение 24 часов (25 мМ) стимулировало подвижность МСК, нарушая E-кадгерин-зависимый межклеточный контакт, тем самым улучшая терапевтическую эффективность трансплантации МСК в модели заживления ран. Установлено, что длительное воздействие микроокружения с высоким содержанием глюкозы увеличивает окислительный стресс митохондрий, который индуцирует старение МСК. Однако высокая окислительная передача сигналов, индуцированная глюкозой, может повысить терапевтический потенциал терапии МСК.
Следует отметить регулирующее влияние генистеина, изофлавона, полученного из бобов, на индуцируемый митохондриальный биогенез на МСК. Генистеин-индуцированная активация SIRT3 и PGC1α стимулировала биогенез митохондрий, подавляя старение МСК. Многочисленные исследования показали, что SIRT, регулируемые высоким содержанием глюкозы, являются ключевыми факторами инактивации Nrf2 и старения МСК. Уролитин смягчал контакт ЭР с митохондриями, уровень митохондриального кальция и амилоидогенез в нейрональных клетках, подвергавшихся воздействию высокого уровня глюкозы. Эти результаты подчеркивают потенциал поддержания гомеостаза митохондриального кальция в МСК, подвергшихся воздействию высокого уровня глюкозы, в качестве цитопротекторной стратегии для повышения регенеративной эффективности трансплантированных МСК у пациентов с диабетом. Лечение сукцинатом индуцировало опосредованное динамин-родственным белком 1 (Drp1) деление митохондрий, ускоряя подвижность МСК и регенерацию тканей. Метаболический стресс нарушает кардиолипин-зависимую митофагию в МСК человека. Фармакологическая модуляция пирролохинолинхиноном повышает терапевтическую эффективность трансплантации МСК. Мелатонин является потенциальным индуктором PINK1/Parkin-опосредованной митофагии в МСК посредством индукции теплового шока 1 л белка 70 кДа (HSPA1L).
Список потенциальных препаратов, улучшающих функцию митохондрий в МСК, подвергшихся воздействию высокого уровня глюкозы.
Лекарство | Митохондриальный регуляторный механизм | Терапевтические эффекты | Типы ячеек | Рекомендации |
---|---|---|---|---|
Пиоглитазон | Восстановление пониженного ММП | Подавление митохондриального апоптоза | Человеческий NP-MSC | [39] |
17β-эстрадиол | Nrf2-зависимое антиоксидантное действие | Подавление митохондриального окислительного стресса | Человеческий UCB-MSC | [72] |
Эфрин Б2 | Nrf2-зависимое антиоксидантное действие | Антистарение | Человеческий UCB-MSC | [73] |
СРТ1720 | Восстановление пониженного уровня ММП и антиоксидантной защиты | Подавление апоптоза и остеогенеза | Человеческий UCB-MSC | [70] |
НАК | Антиокисление | Подавление митохондриального апоптоза | Человеческий AD-MSC | [103] |
Аскорбиновая кислота 2-фосфат | Антиокисление | Подавление митохондриального апоптоза | Человеческий AD-MSC | [103] |
ФГФ21 | Ингибирование слияния митохондрий | Подавление митохондриального окислительного стресса и борьбы со старением | Человек БМ-МСК | [50] |
Лептин | Индукция OPA1-опосредованного слияния митохондрий | Повышение терапевтической эффективности трансплантации МСК | Человек БМ-МСК | [80] |
Хемин | Ингибирование деления митохондрий | Повышение терапевтической эффективности трансплантации МСК | Человек БМ-МСК | [81] |
сукцинат | Ингибирование деления митохондрий | Повышенная способность к заживлению ран | Человеческий UCB-MSC | [82] |
ПДГФ-Д | Индукция деления митохондрий | Увеличение распространения и миграции | Человеческий AD-MSC | [83] |
Мелатонин | Индукция PINK1/Паркин-опосредованной митофагии | Антистарение | Человеческий AD-MSC | [88] , [89] , [90] |
Мангиферин | Индукция PINK1/Паркин-опосредованной митофагии | Индукция фенотипа бурого жира | Мышиная клеточная линия C3H10T1/2 MSC | [91] |
Пирролохинолинхинон | Индукция митофагии | Восстановление здоровья митохондрий и противовоспалительное действие | Мышь БМ-МСЦ | [87] |
Генистеин | Индукция митофагии и митохондриального биогенеза | Антистарение | Человек БМ-МСК | [59] |