Место стволовых клеток в терапии сахарного диабета 1 типа и "окно возможностей" 14-120 дней

На кафедре экспериментальной медицины (CIRM) под руководством проф. Юрия Захарова с 2006 года проводятся исследования разных методов клеточной терапии стволовыми клетками сахарного диабета 1 типа на собственной клинической базе. Для разных фаз заболевания, подтипов и возрастных групп используются различные подходы. Часто выбор метода терапии зависит от времени, которое прошло после начала «яркой манифестации» или на раннем этапе развития заболевания до манифестации.

По зарубежным источникам основные клинические исследования плюрипотентных стволовых клеток человека у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Компания	Судебный кодекс	Тип устройства	Население	Результаты
Viacyte Inc. (Сан-Диего)	NCT02239354 (Клиническое исследование I/II фазы)	Макроустройство (VC-01), включающее клетки эндодермы поджелудочной железы эмбрионального происхождения человека.	Были сформированы две когорты для оценки безопасности, переносимости и эффективности у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.	Фиброзное разрастание имплантата, возможно, связанное с недостаточным поступлением кислорода/питательных веществ.
Viacyte Inc. (Сан-Диего)	NCT03163511 (Клиническое исследование I/II фазы)	Клетки, засеянные в устройство, находились в непосредственном контакте с сосудистой системой; устройство не обеспечивало иммунозащиты, поэтому испытуемым требовалась иммуносупрессия.	Участники исследования с сахарным диабетом 1 типа и неосознаваемой гипогликемией; клетки оставались жизнеспособными в течение двух лет.	Продукт был безопасен; злокачественные клетки не развились; клетки выжили в течение 26 недель трансплантации. Внедренные клетки достаточно дифференцировались и смогли производить инсулин, что измерялось секрецией С-пептида в ответ на стимуляцию. Ни один пациент так и не достиг инсулиновой независимости [ 60 ].
Терапия с использованием CRISPR	NCT05210530 (Клиническое исследование I фазы)	Эндокринные предшественники, полученные из стволовых клеток с «низким иммунитетом» (технологии редактирования).	Безопасность и переносимость комбинированного препарата VCTX210A у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.	Для того чтобы клетки стали хотя бы частично функциональными и способными к клеточному делению, требовалось очень много времени; β-подобные клетки составляли лишь незначительную долю от общей массы эндокринных клеток.
Vertex Pharmaceuticals	NCT04786262 (Клиническое исследование I/II фазы)	Эмбрионально-производные полностью дифференцированные β-клетки (VX-880), имплантированные интрапортально.	Безопасность, переносимость и эффективность инфузии VX-880 в печень у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1), нарушением восприятия гипогликемии (НГ) и тяжелой гипогликемией.	Двое из 16 пациентов, перенесших трансплантацию, постепенно снижали суточную дозу экзогенного инсулина до тех пор, пока не была достигнута полная его отмена через 270 дней после трансплантации. Эти двое пациентов, у которых наблюдалась ремиссия, впоследствии скончались, но FDA заявило, что их смерть не связана с лечением, несмотря на то, что пациенты получали фармакологическую иммуносупрессивную терапию.
Vertex Pharmaceuticals	NCT05791201 (Клиническое исследование I/II фазы)	Клетки, заключенные в иммунозащитное макроустройство, имплантируются подкожно.	Безопасность, переносимость и эффективность VX-264 у участников с сахарным диабетом 1 типа (СД1).	В ходе выполнения.

В отличие от указанных выше КИ, мы в большинстве случаев используем аутологичные клетки репрограммированные в лабораторных условиях ex vivo с последующей трансплантацией, а также не используем векторные системы доставки, что исключает образование тератом. Если же для доставки генных конструкций в плюрипотентные стволовые клетки человека используются вирусные векторы (например, ретровирусные или лентивирусные) (что часто случается) с целью их направленной дифференцировки в направлении окончательной эндодермы и последующих стадий, может произойти инсерционная мутагенеза с неблагоприятными последствиями для транскриптома клеток и потенциальным развитием злокачественных клеток. Более того, правильно дифференцированные плюрипотентные стволовые клетки все еще могут быть загрязнены недифференцированными клетками, которые могут привести к образованию тератомы.

Основная цель клеточной терапии — из-за сильных регуляторных свойств МСК их использование следует рассматривать как способ прерывания процесса развития диабета 1 типа на ранней стадии иммунной атаки, направленной на β-клетки, когда остаточная масса β-клеток еще достаточна для того, чтобы избежать экзогенного введения инсулина. Вот почему максимально раннее обращение за терапией является важным фактором хорошего ответа на лечение, в рамках т.н.: «иммунологического окна возможностей», который для разных фаз и способов терапии составляет от 14 до 120 дней после яркой манифестации, либо на ранней стадии до манифестации. Относительно терапии пациентов имеющих большой стаж заболевания, используются комбинированные способы клеточно, эпигенетической и иммунотерапии вне рамок «окна возможностей».