На кафедре экспериментальной медицины под руководством проф. Юрия Захарова (CIRM) используются разные подходы к терапии сахарного диабета 1 типа в зависимости от эндотипа и фазы заболевания, что выражается в использовании как разных клеточных технологий, так и фармакологических препаратов (теплизумаб, метилдопа).
Новое исследование подтверждает этот тезис — диабет 1 типа на фоне DR3 и DR4 может представлять собой гетерогенные подформы диабета 1 типа на генетическом уровне, что согласуется с наблюдаемыми клиническими различиями в проявлениях диабета 1 типа в зависимости от первого появления антител.
Ученые выявили различное обогащение вариантов, связанных с диабетом 1 типа, в DR3-T1D и DR4-T1D регуляторными элементами в типах иммунных клеток, что подчеркивает потенциальные различия в лежащих в основе механизмах заболевания. Тучные клетки были специфически обогащены вариантами, связанными с диабетом 1 типа, в DR3-T1D, что ранее не было описано в GWAS диабета 1 типа, возможно, из-за отсутствия обогащения в DR4-T1D, маскирующего эффект. Активность тучных клеток может усугублять прогрессирование диабета 1 типа в ответ на воздействие факторов окружающей среды в DR3-T1D. Таким образом, измененная активность тучных клеток при диабете 1 типа может иметь больше временных или пространственных компонентов, помимо возможных различий в экспрессии генов. Результаты также предоставляют дополнительные доказательства более сильного ответа Т-клеток и обогащения в DR4-T1D. Наблюдается гетерогенность с усилением эффекта при DR4-T1D на IL2 , который играет ключевую роль в активации и дифференцировке Т-клеток. Более выраженная роль Т-клеток при DR4-T1D по сравнению с DR3-T1D может способствовать персонализированной медицине с использованием метилдопы, которая связывается с HLA-DQ8, снижая Т-клеточные ответы, и теплизумаба, который связывается с аутореактивными Т-клетками, в результате чего носители DR4 лучше реагируют в отсутствие DR3.
Недавние анализы лиц, не относящихся к группам DR3/DR4, выявили различия в генетическом риске диабета 1 типа по сравнению с лицами, относящимися к группам DR3/DR4, где варианты, связанные с диабетом 1 типа, показали снижение влияния локусов, связанных с Т-клетками, и более сильное обогащение воспалительных и связанных с бета-клетками путей. Учитывая гетерогенность генетического риска и механизмов заболевания при диабете 1 типа, не относящемся к группам DR3/DR4, эффективная профилактика диабета 1 типа может потребовать применения различных методов лечения и в этой группе.
В целом, результаты выявляют значительные различия в генетическом риске развития диабета 1 типа у лиц, несущих аллели HLA-DR3 или HLA-DR4, что подтверждает недавние данные о гетерогенности диабета 1 типа и наличии множественных путей развития заболевания. Кроме того, это говорит о необходимости разработки индивидуальных терапевтических подходов, основанных на генетическом фоне, например, препаратов, направленных на врожденный иммунный ответ при диабете 1 типа, связанном с аллелями DR3.
https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-026-06836-w
