Регенерация инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы является ключевой терапевтической стратегией для лечения диабета. Предыдущие попытки стимулировать пролиферацию β-клеток посредством комбинированного ингибирования передачи сигналов тирозин-регулируемой киназы 1A (DYRK1A) и TGFβ / SMAD с двойной специфичностью имели ограниченное клиническое развитие из-за их совместного действия на типы клеток человека, отличные от β-клеток. Новое исследование показывает, что агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 сотрудничают с ингибиторами DYRK1A для стимуляции пролиферации функциональных β-клеток в трупных островках поджелудочной железы человека с относительно специфичным для β-клеток эффектом. Индуцированные стрептозоцином диабетические мыши, которым трансплантировали островки человека, показали улучшенную секрецию инсулина и гликемический контроль после комбинированной обработки in vivo.
Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 являются широко назначаемыми лекарственными средствами для лечения диабета благодаря их способности стимулировать секрецию инсулина из оставшихся β-клеток и уменьшать потребление калорий. К сожалению, они не способны увеличить пролиферацию человеческих β-клеток. Низкомолекулярные ингибиторы тирозин-регулируемой киназы 1А с двойной специфичностью (DYRK1A) способны индуцировать пролиферацию β-клеток взрослого человека, но скорости скромны (~ 2%), а их специфичность к β-клеткам ограничена. Здесь мы приводим доказательства того, что объединение любого члена класса агонистов GLP1R с любым представителем класса ингибиторов DYRK1A вызывает синергетическое увеличение репликации β-клеток человека (от 5 до 6%), сопровождаемое фактическим увеличением количества β-клеток человека. Синергия ингибитора агониста GLP1R-DYRK1A требовала комбинированного ингибирования DYRK1A и увеличения цАМФ и не приводила к дедифференцировке β-клеток. Эти благоприятные эффекты на пролиферацию наблюдались как в нормальных человеческих β-клетках, так и в β-клетках, полученных от людей с диабетом 2 типа. Способность комбинации ингибитора агониста GLP1R-DYRK1A усиливать пролиферацию человеческих β-клеток, секрецию человеческого инсулина и контроль уровня глюкозы в крови распространялась in vivo на исследования островков человека, трансплантированных мышам с эугликемическим и стрептозотоцин-диабетическим иммунодефицитом. Никаких нежелательных явлений в исследованиях на мышах в течение 1 недели не наблюдалось. Из-за относительной специфичности β-клеток агонистов GLP1R комбинация обеспечивает улучшенную, хотя и не полную, степень специфичности β-клеток человека.
stm.sciencemag.org/content/12/530/eaaw9996?fbclid=IwAR2V8ztQAGRkUReteS3juPKLAG7CdDoPZGJIgOf0nCdFvNCB5jRx_V75xog
